《Neuro-Oncology》杂志年1月刊载[14;21(Supplement_1):i18-i31]美国、德国、加拿大、英国的BrastianosPK,GalanisE,ButowskiN,等八十多位作者参与的国际脑膜瘤协作组（theInternationalConsortiumonMeningiomas）共同协作撰写长篇综述《(多学科治疗脑膜瘤的进展）Advancesinmultidisciplinarytherapyformeningiomas.》(doi:10./neuonc/noy.)。
外科手术长期以来被认为是大多数有症状的和增大的脑膜瘤的一线治疗，其成功的证据来自回顾性病例研究系列。尽管接受了手术切除，部分脑膜瘤表现出进袭性(aggressive)行为，早期复发难以治疗。决定根治性切除脑膜瘤和受累结构需要平衡患者神经损伤的风险。在脑膜瘤中放射治疗已被广泛用作一种补充性的和安全的治疗策略，证据主要来自回顾性的、单中心的报告。两项首次合作小组研究(RTOG和EORTC)评估辅助放射治疗高风险的脑膜瘤的结果，显示了有希望的初步结果。从历史来看，全身系统性治疗脑膜瘤的结果令人失望。然而，一些临床试验正在评估如使用曲贝替定(trabectedin)进行化疗的疗效，以及治疗复发脑膜瘤患者的新的分子靶向Smoothened,AKT1和粘附斑激酶（focaladhesionkinase）的药物。
推荐建议
关于脑膜瘤患者的治疗以及治疗的研究进展，国际脑膜瘤协作组（theInternationalConsortiumonMeningiomas）建议:
?应该让患者了解包括外科手术、切除、放射治疗和临床试验在内的所有原发性和复发性疾病的可能的治疗方法选项。
?具有挑战性的病例和多次复发的病例应该与多学科团队一起进行评估，以取得对最佳治疗方法的共识。
?研究包括干预的并发症发生率，癫痫，认知功能，与健康相关的生存质量在内的核心结果汇总，将确保脑膜瘤试验报告的结果对病人和临床医生两方面均是相关的以及重要的
?临床试验应根据由突变和表观遗传变化定义的脑膜瘤的相关生物学亚型
继续对患者进行分层。
?需要促进脑膜瘤的治疗进展来的研究来达到从发现到临床前试验的快速周期性转化。
脑膜瘤的全身系统性治疗
位于如颅底等具有挑战性的手术区域的脑膜瘤患者，或在接受过所有可能的外科和放射治疗方案后仍有进展或复发的脑膜瘤患者，可能受益于全身系统性治疗方案。然而,迄今为止，全身系统性药物的疗效令人失望。多种全身性治疗药物如替莫唑胺(tempzolomide)、贝伐单抗(bevacizumab)、生长抑素（somatostatin）、羟基脲（hydroxyrea）、伊立替康(irinotecan)、依维莫司(everolimus)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK/ZK-)、舒尼替尼(sunitinib)、米非司酮（mifepristone）、α干扰素(interferon-α)、伊马替尼（imatinib）、厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitibib）,以及组合环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素（dexorubicin）和长春新碱(vincristine)已得到研究，而应答反应率在很大程度上一直很低(补充表1)。遗憾的是，对大多数脑膜瘤试验的解释都具有挑战性，因为许多研究规模小，效力不足（underpowered），缺乏对照组。最近的一篇综述总结了47篇关于应用全身系统性治疗脑膜瘤患者的预后的发表的文章。治疗后6个月，WHOI级脑膜瘤的加权平均无进展生存率(PFS)为29%(95%CI:20.3%-37.7%),WHOII/III级脑膜瘤的加权平均无进展生存率(PFS)为26%(95%CI:19.3%-32.7%),突显有必要改进对脑膜瘤的全身系统性治疗。
化疗
曲贝替定(trabectedin)是用于晚期肉瘤以及卵巢癌的一种常规化疗药物。曲贝替定(trabectedin)在脑膜瘤体外研究中显示出活性，但除了转录干扰，曲贝替定(trabectedin)的作用机理是复杂的,还没有被完全理解。根据这些结果，曲贝替定(Trabectedin)是目前唯一正在进行的针对复发性WHOII/III级脑膜瘤患者的随机多中心II期临床试验研究的化疗药物(EORTC--BTG)。这项试验最近已经按计划完成和预计在不久的将来公布结果。
图1脑膜瘤中可能用于靶向的潜在信号通路(A，经Preusser,Brastianos等批准修改后的图，NatureReviewsNeurology)。(B)出现SMO和AKT1突变的人类肿瘤样本主要是脑膜上皮型脑膜瘤，而出现NF2突变的肿瘤是纤维型和/或过渡型脑膜瘤。免疫组化显示伴GAB1阳性的Hedgehog基因信号通路的激活以及伴STMN1阳性的Akt/PI3K通路的激活(图经Brastianos等批准修改。NatureGenetics）。
分子治疗
近年来，对脑膜瘤的特定基因变异的识别提高了我们对这类脑肿瘤的认识，并对受影响的患者已开发出潜在的靶向性治疗方案(图1和图2)。
20世纪90年代，神经纤维瘤病2型(NF2)的肿瘤抑制基因失活，在22号染色体上的突变或22单体的Merlin蛋白质编码，被确定为约占50%的散发性脑膜瘤的驱动因子(driver)。Merlin在脑膜瘤发病过程中通过负调控mTOR复合物1(mTORC1)以及正调控TOR复合物12（mTORC2）。激酶活性在激活哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路中起作用。报道的脑膜瘤中持续的mTOR复合物1(mTORC1)通路成分过表达和mTOR复合物1(mTORC1)抑制剂，西罗莫司（temsirolimus）和依维莫司（everolimus），在临床前小鼠模型中抑制脑膜瘤生长。依维莫司联合合贝伐单抗的II期研究显示35%的患者病情稳定6个月以上(补充表1)。此外，还有mTORC1和mTORC2双抑制剂vistusertib(AZD)显示在阻断脑膜瘤细胞增殖的临床前研究中存在有希望的结果。在AZD治疗复发的WHOII级和III级脑膜瘤患者(NCT)，以及进展性或症状性的脑膜瘤的神经纤维瘤病2型(NF2)患者瘤(NCT)的2个II期试验，目前正在接受疗效的评价研究。
粘着斑激酶(FAK)抑制可能是另一个有望成为改变NF2肿瘤的治疗途径。在其他NF2突变的肿瘤中，如恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma）和浆液性卵巢癌（serousovariancarcinoma），缺乏merlin表达的细胞体内和体外的研究中已经被证明对FAK的抑制作用是敏感的。在NF2改变的脑膜瘤中FAK的抑制剂剂作用目前正在被国家级联和赞助（nationalAlliance-sponsored）的II期试验所研究调查(NCT/A)。
脑膜瘤抗血管生成抑制剂也被研究，可被证明的疗效有限。在回顾性复发或进展性脑膜瘤的研究中，贝伐单抗具有一定的抗肿瘤活性；然而,这些结果需要进一步经随机对照试验来验证。在前瞻性研究中，其他抗血管生成药物，瓦他拉尼（vatalanib）和舒尼替尼(sunitinib0的疗效有限，应答反应率分别为0%和6%(补充表1)。
随着大规模并行测序技术的的出现，已经大幅度增加了我们对脑膜瘤的基因组结构(genomiclandscape)的了解。与其他成人患者脑肿瘤的基因组比较，全外显子组和全基因组测序都显示I级脑膜瘤基因组表现相对简单。除NF2失活外，与癌症有关的表观遗传修饰改变，包括KDM5C、KDM6A、和SMARCB1等在8%的脑膜瘤中被发现。靶向表观遗传改变的化合物，如脱乙酰化酶抑制剂（inhibitorsofhistonedeacetylase,），DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase），Zeste基因增强子同源物2（enhancerofzestehomolog2）(EZH2)，赖氨酸(K)特异性去甲基化酶1（lysine(K)-specificdemethylase1）(KDM1A)是目前在其他各种癌症类型的临床试验中正接受研究。。其他抑制剂，例如选择性KDM5抑制剂-
正在临床前试验中被评估，并可能在这些化合物在临床试验中被研究之前需要进一步在脑膜瘤的临床前研究中得到研究。考虑到最近发现的DNA甲基化谱的预后意义，所描绘的更有可能复发的肿瘤的立体胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤位点的DNA中甲基化水平更高，这些药物特别针对脑膜瘤。
采用下一代测序技术，周期性的致癌突变已在一个NF2野生型I级脑膜瘤子集中被确定，如AKT1突变(8-13%),是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt/mTOR通路的成员，而且且Smoothened(SMO)(3-5%)，是Hedgehog(Hh)通路的成员之一。这些突变往往是相互排斥的（mutuallyexclusive），而NF2突变，表明他们代表独立的肿瘤的生物学驱动因素。这些突变有位置特异性，且大多数存在AKT1和SMO突变的脑膜瘤位于颅底。尤其是，SMO突变都富集（enrich）在嗅沟位置（theolfactorygroovelocation）。Akt抑制剂在其他有Akt突变的肿瘤中显示出有希望的活性。迄今为止，在脑膜瘤患者中尚未检测发现Hh通路的抑制剂，但有2种Hh抑制剂(维莫德吉vismodegib和索尼德吉sonidegib)是FDA批准的用来治疗另一个与Hh相关的癌症基底细胞癌患者的。PIK3CA突变大约与NF2-野生型脑膜瘤中的AKT1和SMO突变一样常见，这些病例中的大多数与在颅底的肿瘤同样富集。
因为颅底对手术和放射治疗来说是具有挑战性的位置，靶向PI3K/Akt/mTOR和Hh通路的分子制剂在未来可能是对在这个位置上的部分脑膜瘤患者的肿瘤有前途的方法。事实上，最近的一份病例报道证明，Akt抑制剂在尽管接受反复手术切除、放射治疗和其他全身系统性药物的多次复发的颅内脑膜瘤患者中的应用取得有希望的应答反应。分子治疗的耐受性良好，并带来放射影像学上肿瘤缩小达12.5%。使用AZD治疗一年之后，患者有持续的临床表现和影像学上的应答。目前，美国国家级联合赞助的（nationalAlliance-sponsored）合作小组的II期试验正在评估SMO、AKT1和FAK抑制剂对分别伴有SMO、AKT1和NF2靶区改变的有残留、复发或进展性脑膜瘤的患者的疗效(NCT/A)。这个伞式研究，是第一个精准针对脑膜瘤开展的药物试验，是以6个月的无进展生存率(PFS)和反应率为共同的主要终点（umbrellatrial）。
NF2野生型脑膜瘤中其他潜在的遗传驱动因素的改变,包括尤其在不典型和间变性脑膜瘤中肿瘤抑制因子基因周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)和CDKN2B的改变。此外，恶性进展至WHOIII级，常常以周期性的基因组改变，如在9号染色体p臂上CDKN2A/CDKN2B位点丢失，为特征。因此，周期蛋白依赖性激酶通路抑制（cyclin-dependentkinasepathwayinhibition）可能是在不久的将来治疗高级别脑膜瘤的潜在靶点，需要在临床前和临床研究中进行探索。
潜在的分子靶点
最近缺乏先前认定的驱动基因的脑膜瘤样本的基因组筛查发现POLR2A中复发的基因突变，该基因编码DNA指向RNA的聚合酶II亚基RPB1(geneencodingfortheDNA-directedRNApolymeraseIIsubunitRPB1)占所有病例的6%。POLR2A突变只在WHOI级脑膜瘤中检测到,主要与脑膜上皮型组织学和起自鞍结节的趋势(meningothelialhistologyandatendencytoarisefromthetuberculumsellae)相关。泛素连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子7(TRAF7)大约在20%的WHOI级和II级脑膜瘤中有突变Kruppel样因子4(KLF4)基因突变，是一种转录因子，只出现在分泌性脑膜瘤中，也存在TRAF7突变。遗憾的是，没有现有的抑制这些改变潜在通路的靶向药物。同样，也没有什么是易于掌握的可以抑制作为一些临床进袭性（aggressive）脑膜瘤的生长基础的一种有丝分裂前转录因子的forkheadboxM1(FOXM1)活性的靶向药物。与POLR2A、TRAF7、KLF4、FOXM1一样，分子靶点描述如下，需要进行额外的临床前实验室检查以启动针对这些分子的临床试验。
端粒酶逆转录酶(TERT)启动因子突变与进袭性（aggressive）脑膜瘤相关，而且复发的时间明显缩短，常见于恶性组织学进展的脑膜瘤。这个突变是与明显低于TERT-启动子野生型III级脑膜瘤的总体生存率相关的(2.7年相比10.8年)。需要更大规模的研究来进一步证实TERT突变总体生存率，以确定其诊断和预后作用。
横纹肌样脑膜瘤（rhabdoidmeningiomas）是属于WHOIII级脑膜瘤的一种组织学亚型，肿瘤抑制因子基因乳腺癌1相关蛋白1(BAP1)失活与早期肿瘤复发有关。BAP1表达的免疫组化缺失是一种基因失活的替代物，并且这个特殊脑膜瘤亚型的BAP1染色可能是对这些患者进行风险评估的一种有希望的标志物，且真实的横纹肌样脑膜瘤与缺乏突变的显示横纹肌脑膜瘤组织学特点的肿瘤以此相区别。BAP1缺失可能导致对EZH2抑制的敏感性。此外，SMARCE1突变被认为是颅内透明细胞脑膜瘤以及脊髓脑膜瘤的一个诱因性因子。综上所述,这些发现可能有助于在未来的临床试验中更好的对脑膜瘤患者分层。对它们的预后作用进行验证后，如TERT启动子和BAP1突变等分子改变应该被包括以改进分类方案来分配这些病人选择最合适的治疗方案。此外,考虑到分子的变化也可能促进长期临床试验结果的解释。
与WHO1级脑膜瘤相比，在高级别脑膜瘤中已确定较少的体细胞靶突变（somatictargetablemutations）。高级别脑膜瘤确实存在被预测为新抗原的突变。因此，免疫治疗可能在高级别肿瘤中发挥更大的作用。
免疫治疗
脑膜瘤患者的免疫治疗也正在研究中。最近的一项研究检测了免疫浸润，并发现在WHOIII级脑膜瘤中程序性死亡配体1(PDL1)的表达增加。此外，表达PD-L1的细胞数量较多和总体存活率恶化有关，有证据显示脑膜瘤含有衰竭表型的抗原刺激过的效应性T细胞(antigen-experiencedeffectorTcellsofanexhaustedphenotype）。这些数据显示，一个免疫抑制的微环境可能促成脑膜瘤的恶性表型。因此，有II期试验目前正在研究对复发或残留的高级别脑膜瘤的检查点抑制剂(纳武单抗nivolumab和派姆单抗pembrolizumab)的疗效(NCT,NCT)，就像对其他癌症类型的患者一样，结合放射治疗（RT）和检查点阻断对脑膜瘤患者有一定的治疗作用。
结论
对大多数患者来说，手术仍是治疗有症状和增大的脑膜瘤的一线治疗。然而，在神经外科研究系列中，脑膜瘤患者缺乏标准化的治疗结果，使对数据进行比较和汇总具有挑战性。外放射治疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）技术主要作为脑膜瘤的辅助治疗策略，具有极好的长期局部控制。近距离放射治疗是一种抢救性治疗方法，但与高并发症发生率有关。主要从回顾性的、单中心的报告来看，证据支持目前脑膜瘤的放射治疗（RT）的实践，但这种性质的研究有众所周知的弱点。RTOG和EORTC是两项首批合作小组的研究评估对高风险脑膜瘤辅助放疗的结果，最终结果将被高度期待。几项脑膜瘤的全身系统性治疗方法仍在研究中。使用一种常用于肉瘤的化疗药物trabectedin，正在对复发的WHOII/III级脑膜瘤患者的随机的、多中心的II期试验中进行评估(EORTC--BTG)。目前也在进行使用AZD(mTOR双抑制剂)的2项II期试验评估治疗复发的WHOII级和III级脑膜瘤患者(NCT)和进展性NF2患者或症状性脑膜瘤(NCT)的疗效。美国的一个国家级联合赞助的合作小组(AnationalAlliance-sponsoredcooperativegroup）的II期试验，目前正在评估SMO,AKT1和FAK抑制剂对残留、复发或进展的分别伴有SMO、AKT1和NF2可靶向性改变的脑膜瘤患者(NCT/A)的疗效。这些试验的结果备受期待，也受到了社会的高度白癜风康复宝典白癜风好了
本文编辑：佚名
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