恶性脑膜瘤(WHOⅢ级)是一种临床罕见的病种,仅占所有脑膜瘤的1%~2.8%,发生率约为0.07/10万[1]。相对于Ⅰ级脑膜瘤,恶性脑膜瘤复发风险更高,为50%~94%[2]。恶性脑膜瘤的标准治疗包括最大安全范围内的切除和术后辅助放疗[3]。术后辅助放疗被认为是影响恶性脑膜瘤的重要预后因素[4,5]。放疗方式包括常规放疗、放射外科治疗及分次放射外科治疗、质子治疗等。目前化疗对于恶性脑膜瘤是否有效尚无定论[6]。在首次治疗后,大部分患者仍会出现进展或复发[7]。对于病灶较局限的复发恶性脑膜瘤,再手术可作为挽救性治疗手段,然而,这种方法可导致相对较高的并发症发生率[8]。一旦患者复发,治疗方法有限。对于病灶广泛不适合再手术及再放疗的病例,目前尚无明确有效的治疗方法。来自几个研究的证据表明抗血管生成药物在脑膜瘤中具有治疗价值[9,10,11,12]。目前针对于WHOⅢ级脑膜瘤复发后治疗的临床研究及病例报道均很少。现将我科近年使用抗血管生成药物贝伐珠单抗(BeV)治疗复发难治性恶性脑膜瘤的3例病例报告如下,并结合国内外相关文献对贝伐珠单抗应用于该病的有效性及毒副作用进行探讨,为这种罕见肿瘤的治疗决策提供参考。
1临床资料
1.1一般情况
年5月至年10月在我院经手术病理诊断为恶性脑膜瘤(WHOⅢ级)共14例,行放疗11例,其中我们定义病灶广泛经多次手术、放疗后仍进展的为难治性恶性脑膜瘤,此类患者中接受贝伐珠单抗治疗的共3例。3例患者的临床基本资料见表1。3例患者具体病史如下。
1.1.1例1病史和病程
女性患者,19岁。年6月因头痛1月余就诊,头颅MR检查发现后颅窝窦汇区占位性病变,年7月在外院接受第1次手术(次全切除术),术后病理检查确诊为恶性脑膜瘤WHOⅢ级。第1次术后无辅助治疗。年4月患者再次出现头痛、呕吐,MRI提示肿瘤原位复发。年5月患者行第2次手术(次全切除术),术后病理:恶性脑膜瘤WHOⅢ级。患者于年6月17日至7月18日行局部三维适形放疗。放疗至DT40Gy/20f时患者症状加重,影像提示肿瘤进展。
1.1.2例2病史和病程
男性患者,74岁。年12月因头晕1月余就医,MRI提示左顶叶占位,年12月患者行第1次手术治疗(全切术),术后病理检查确诊为脑膜瘤WHOⅠ级,术后未行辅助治疗。年11月患者突发头痛,MRI提示左顶叶肿瘤复发,复发后行手术切除,手术为全切术,术后病理诊断非典型脑膜瘤WHOⅡ级,术后未行辅助治疗。年3月出现第2次原位复发,复发后于年3月行手术治疗,病理结果为恶性脑膜瘤WHOⅢ级。术后3周行瘤床三维适形放疗,DT60Gy/30f。治疗后常规服用抗癫痫药物,年9月患者癫痫发作较前频繁,影像检查提示第3次原位复发。
1.1.3例3病史和病程
男性患者,65岁。年6月因癫痫起病,MRI提示为双侧额叶占位,外院行第1次手术,手术级别不详,术后病理检查确诊为非典型脑膜瘤WHOⅡ级。术后未行辅助治疗,治疗后患者常规服用抗癫痫药物,无癫痫发作。年3月患者再次出现癫痫发作,MRI提示肿瘤复发。术后在外院行残留肿瘤伽马刀治疗,治疗边缘处方剂量为25Gy,年6月患者肿瘤复发在我院行第2次手术,复发范围大,切除术分级为部分切除术,术后病理检查结果为恶性脑膜瘤WHOⅢ级。
1.2贝伐珠单抗治疗和预后
1.2.13例使用BeV情况见表2。
1.2.2各例具体治疗与预后
1.2.2.1例1治疗与预后
患者在行局部三维适形放疗至DT40Gy/20f时患者症状加重,影像提示肿瘤进展,遂予BeV治疗,每2周10mg/kg,共3程。第一程靶向治疗后1周患者头痛减轻,MRI提示强化范围无明显变化,水肿范围较前缩小,评估为肿瘤稳定(stabledisease,SD)。靶向治疗后未行其他抗肿瘤治疗。患者于年10月出现肿瘤再次进展(progressivedisease,PD)。年12月死亡。使用BeV后肿瘤控制时间(PFS)为2.5个月,生存时间(OS)为5个月,见表2。患者治疗前后影像见图1。
1.2.2.2例2治疗与预后
年10—11月行BeV治疗,治疗剂量为每2周10mg/kg,共2次,并同期予替莫唑胺mg/(m2·d)化疗,第1~5天,28d重复下一周期,共用2周期。患者治疗后影像提示水肿范围及强化病灶范围均较前缩小,癫痫发作由治疗前2~3次/d减少至每周发作1~2次。后因患者出现2°转氨酶升高停止化疗。年5月患者癫痫发作较前频繁,影像检查再次提示为肿瘤复发,于年5月7—21日共行BeV治疗2次单次用量为每2周10mg/kg,共2次。患者癫痫发作减少至每周1~2次,影像评估为SD(图2)。治疗后患者接受支持治疗同期未进行抗肿瘤治疗,年10月患者癫痫发作再次增加至1~2次/d,MRI检查提示水肿范围及强化范围较前进展,患者未接受抗肿瘤治疗,年2月死亡。第1次使用BeV后PFS7个月,第2次使用BeV后PFS5个月。患者从第1次使用BeV后OS为17个月,见表2。
1.2.2.3病例3治疗与预后
术后于年7月2日开始放疗第一段放疗,剂量40Gy/20f,患者于放疗同期口服替莫唑胺75mg/(m2·d)化疗。完成第一段计划后复查头部影像提示水肿范围较大,强化范围较前缩小,放疗同期及放疗后加用BeV治疗(每2周10mg/kg),共3次。患者完成总剂量58Gy/26f。治疗后影像评估强化病灶稳定,水肿范围较前缩小(图3)。患者右侧肢体肌力由治疗前0级改善为治疗后右侧上肢肌力1级,下肢肌力4级。治疗后患者每月随访,影像学稳定。至年11月患者出现左侧额部皮下新生包块,考虑肿瘤转移,原手术区内未见肿瘤复发,予替莫唑胺75mg/m2,第1~14天,21d方案维持治疗,因考虑患者可能再次接受手术治疗未行BeV治疗。化学治疗后左侧额部皮下新增肿瘤仍逐渐进展,年9月患者接受前额部巨大脑膜瘤部分切除术,右额部头皮切口迁延不愈,行局部伤口处理,未行抗肿瘤治疗,以姑息治疗为主。年3月患者死亡。患者使用BeV后肿瘤控制时间为5个月。第2次复发后存活时间为17个月。
图1病例1治疗前后MRI影像
A1~F1:MRIT1增强扫描;
A1、A2:第1次手术前;
B1、B2:第1次复发、二次手术前;
C1、C2:第2次手术后放疗前;
D1、D2:放疗中肿瘤进展;
E1、E2:进行两疗程BeV治疗后2周;
F1、F2:BeV治疗之后2个月后肿瘤进展
2病例2治疗前后MRI影像
A1~A4:肿瘤复发;
B1~B4:完成3周期BeV治疗后1个月MRI,影像评估为PR
2讨论
脑膜瘤是起源于覆盖脑及脊髓膜上肿瘤。颅内脑膜瘤占原发脑肿瘤的24%~33%[13]。在年世界卫生组织(WorldHealthOrgnization,WHO)中枢神经系统肿瘤分分类中,根据肿瘤的形态分为良性脑膜瘤(WHOⅠ级)、非典型脑膜瘤(WHOⅡ级)以及恶性脑膜瘤(WHOⅢ级)。其中WHOⅢ级脑膜瘤在是指高倍视野中出现≥20个核分裂象,临床存在侵袭性的脑膜瘤。根据年WHO中枢神经系统肿瘤分类,Ⅲ级脑膜瘤包括上皮样脑膜瘤、畸胎样脑膜瘤及间变性脑膜瘤[14]。分级越高的肿瘤在临床上显示出了更高的肿瘤增殖率,治疗后进展更快[15],部分低级别的肿瘤在复发过程中出现了肿瘤升级,恶化的趋势[16]。本研究的3例病例中有2例患者初诊时为WHOⅡ级的脑膜瘤,复发后病理升级为WHOⅢ级的脑膜瘤,也证实了这一现象。这也说明在脑膜瘤复发后存在肿瘤进展更快的可能。
参考文献（略）
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本文编辑：佚名
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