原文发表在OncoTargetsandTherapy杂志上
影响因子IF=3.
PCSs
肺癌肉瘤（PCSs）是一种罕见的肺恶性肿瘤，被归类为肺肉瘤样癌（PSCs）的一种亚型。而且其肉瘤成分具有异质性分化，在所有肺恶性肿瘤中仅占0.1％至0.3％。与其他类型的肺癌类似，PSCs往往会发生于有吸烟史的老年男性患者。虽然一些常见肺癌亚型的基因突变已被广泛研究，但PSCs的分子特征及特异靶基因的存在仍不清楚。现有的化疗对PSCs是高度无效的，所以迫切需要寻找PSCs诊断及预后相关的生物标志物，并确定PSCs潜在的治疗靶点，以改善预后。
//病例介绍
3例患者均为男性，他们平均吸烟30年，平均年龄63岁(55-71岁)。根据目前世界卫生组织的标准，3例患者均为PCSs。他们的肿瘤平均大小约为6厘米，其临床资料具体见表1。3例患者均接受了手术治疗，后续随访并未离世。
表1.3例PCSs患者的临床特点
//病理特征
根据世界卫生组织，PSC有5种组织学亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。与其他三种亚型相比，癌肉瘤和肺母细胞瘤较为罕见。在我们的研究中，3例患者均被诊断为肺癌肉瘤（PCSs），如图1所示：病例1(P1)为中度至低分化鳞状细胞癌，肉瘤成分中有粘液样病变；病例2(P2)是中度分化的鳞状细胞癌伴多形性肉瘤，肉瘤伴有骨和软骨分化；同样，病例3(P3)表现为中度至低分化鳞状细胞癌，肉瘤成分为未分化肉瘤构象。
图1.HE染色显示的病理特征
3例患者CK5/6和P63染色均为%阳性；Ki67阳性分别为70%、30%和60%。病例2、3均对EMA、VIM(vimentin)和CK8/18反应，Syn(synaptophysin)和CgA(chromograninA)均阴性，其免疫组化结果详见表2。
表2.3例PCSs患者的免疫组化结果
//基因特征
NGS结果显示，这3例患者的变异分类多为错义突变，这些突变多为单核苷酸多态性(SNP,95%)，其次为缺失或插入。大多数患者表现为Ct为主的突变谱(39%)，对于患者1，个体细胞变异中有13个是驱动基因突变；患者2，个体细胞变异中有15个驱动基因突变；患者3，是个中有29个突变。3例患者共享8个常见突变基因，包括MUC17、LYST、SLIT2、EIF4G1、MUC16、CSMD3、RYR3和驱动基因TP53。每个病例的肺鳞状细胞癌和肉瘤组织中都有CSMD3和RYR3突变（见图2）。同一患者不同组织的变异分型基本相似，但不同患者的变异分型不同。
图2.3例PCSs患者肺鳞状细胞癌和肉瘤组织的基因突变景观和模式
每个患者的肺鳞状细胞癌组织和肉瘤组织都有各自的和共有的突变基因。在患者1、2和3的不同肿瘤中检测到共有、和个突变。3例患者和6个组织中共有两种常见的突变基因CSMD3和RYR3，如图3所示。对于驱动基因突变(图3D-F)，每个患者的不同肿瘤之间检测到9,14和14个共享突变。但是在6个组织中没有驱动基因共享。
图3.基于体细胞突变分析的PCSs患者不同病灶的异同性
其中，肉瘤成分中共有3个基因突变，LYST突变具有特异性，如图4所示。我们发现LYST-missense突变仅出现在2/3例的肉瘤成分中，而LYST-nonsense突变出现在另一例肺鳞状细胞癌和肉瘤成分中。
图4.肉瘤成分的突变
//克隆进化与signature
基于鳞状细胞癌和肉瘤的系统发育树分析表明，它们具有不同的进化过程。不同病变的克隆遵循自己的进化路径，形成不同的分支。每一种情况下有8-9个集群，主干中单核苷酸变异(SNVs)的数量从6个到个不等。在任何两名患者的不同空间肿瘤的亚克隆中都存在相同的基因突变，但在所有三名患者中并非如此(图5)。这些结果表明每个患者的肺鳞状细胞癌和肉瘤组织可能来自一个共同的祖先细胞。
图5.3例PCSs患者鳞状细胞癌和肉瘤组织的瘤内空间异质性
为了确定肺癌肉瘤样本突变频率分布与signature之间的关系，我们对所有样本中96种3碱基类型的频率进行非负矩阵分解(图6A)。所有患者的signature1、4、6和24被识别出来(图6B)。这些特征可能是由于年龄(signature1)、烟草诱导的突变(signature4)和缺陷DNA错配修复(signature6)。每个患者的肺鳞状细胞癌组织和肉瘤组织的特征分析没有太大差异，这进一步支持了我们的上述结果。
图6.3例PCSs患者的突变signature分析
//结论
√基因分析结果显示，本研究中肺鳞状细胞癌和肉瘤组织成分在每个PCSs患者可能来自一个共同的祖先细胞。
√PCSs的基因诱变可能与烟草、年龄或其他未知因素的间接影响有关。
√CSMD3和LYST作为常见的突变基因，由于其基因功能以及其在PCSs中的较高突变率，可能成为潜在的治疗靶点。
√提示遗传分析和分子靶向治疗在识别和治疗PCSs这些罕见的肺肿瘤疾病中是十分必要的。
END
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本文编辑：佚名
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