国外文献报道恶性肿瘤患者伴周围神经病（peripheralneuropathy，PN）的发生率为1.7-16%，其原因包括肿瘤压迫、肿瘤直接浸润、肿瘤远隔效应、肿瘤营养不良、肿瘤放化疗后以及肿瘤后免疫功能低下导致的机会感染等。部分恶性肿瘤患者以PN的表现为首发症状，例如亚急性感觉性周围神经病患者，若同时患颈椎病、腰椎病，则临床医生可能因影像学上有颈椎和腰骶椎骨质增生而忽视PN的诊断，从而耽误了原发病的诊治。充分认识和重视恶性肿瘤患者PN特点具有重要的临床意义。本文就恶性肿瘤患者PN的临床表现和诊断要点介绍如下，以飨读者。
1恶性肿瘤压迫、直接侵犯所致PN周围神经起源的恶性肿瘤非常罕见。其他系统的恶性肿瘤如果出现周围神经浸润或转移就会提示预后不良。
1.1软脑（脊）膜转移
肿瘤软脑（脊）膜转移可以引起神经根病变。Kaplan等回顾了63例经细胞学证实的脑膜转移癌患者，最常见的临床症状为疼痛（76%），其中根性疼痛占58%。软脑（脊）膜转移见于5%-15%的实体肿瘤，常见的有乳腺癌、肺癌、黑色素瘤及胃癌。5%-10%的淋巴瘤会出现脑膜转移，特别是急性淋巴细胞白血病和Burkitt淋巴瘤。国外推荐对于有较高脑膜转移风险的淋巴瘤应给予预防性化疗。
脑神经和下部脊神经根是肿瘤软脑（脊）膜转移导致PN常见的损害部位。动眼神经是最常受累的颅神经，其次为面神经、视神经、听神经。脊神经根受累除根性疼痛外，还可表现为运动障碍、感觉丧失和反射减低。进行性播散性多神经根受累高度提示软脊膜转移。强化MRI是有效的影像学检查手段，软膜、脑沟、室管膜、脑幕、基底池、脑神经的线样或结节样强化对肿瘤转移有提示价值，但并非特征性表现，其他慢性脑膜炎也可出现类似的改变。脑脊液发现恶性肿瘤细胞是诊断的金标准，但阳性率不高，建议至少重复3次脑脊液细胞学检查，增大标本量、减少标本放置时间有助于提高阳性率。脑脊液细胞原位杂交有助于检测癌细胞的类型。当怀疑淋巴瘤时，免疫分型或免疫电泳有助于发现单克隆抗体。
1.2神经丛转移
大约1%的肿瘤患者会出现神经丛转移。头颈部肿瘤可延伸至颈丛，并可通过枕骨大孔影响后组脑神经。乳腺肿瘤和肺尖肿瘤会浸润臂丛神经，而妇科肿瘤、前列腺肿瘤及直肠肿瘤浸润腰骶丛。淋巴瘤有可能侵犯任一神经丛。肿瘤波及神经丛产生的神经系统症状取决于受累的部位，起病通常隐袭或逐渐进展，疼痛是最常见的临床症状，多较严重，Kori报道80%肿瘤臂丛转移的患者有剧烈疼痛，可以导致患者失眠和食欲下降，疼痛可以局限，也可表现为放射性，有时会被误诊为风湿性疾病。运动改变、针刺觉下降、反射减低可以在疼痛出现数周甚至数月之后才出现。不论肿瘤浸润颈丛还是腰骶丛，下干似乎更易受累。
肌电图有助于鉴别神经丛和神经根病变。MRI可以发现神经根旁孤立的肿物或者其他转移的证据，如神经根增粗。Taylor对31例伴腰丛神经病的肿瘤患者的MRI结果进行了回顾性分析，其中23例存在MRI异常。MRI有相当的假阴性率，必要时可进一步行PET检查。但PET检查阳性并非肿瘤相关PN特异性表现，炎性PN也可出现类似的PET表现。
1.3周围神经转移
恶性肿瘤可以压迫或浸润邻近的周围神经，产生不同的临床症状。脑神经损害多见于眶尖、鞍旁、中颅窝、颈静脉孔和枕骨髁。眶尖和鞍旁病变表现额部头痛、动眼神经麻痹、三叉神经第一支分布区的感觉丧失。中颅窝肿瘤表现为伴或不伴第VI对脑神经麻痹的面痛及三叉神经感觉丧失。颈静脉孔综合征由于第IX-XI对脑神经受累而出现声音嘶哑和吞咽困难。枕骨髁综合征表现为局限性疼痛、单侧舌肌麻痹。
实体性肿瘤产生非神经旁组织浸润而来的周围神经内转移虽非常罕见，但可出现在周围神经的任何部位。B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤等非实体性肿瘤均可出现单纯周围神经转移，其周围神经受累可以同时或先后出现在多处。Baehring等回顾了72例淋巴瘤患者，其中仅14例在出现神经系统症状前就已经被诊断为淋巴瘤，33例直到尸检后才得以诊断，提示周围神经淋巴瘤浸润的诊断非常困难。淋巴瘤神经浸润的表现类似炎性PN且恶性肿瘤细胞有可能混杂在正常淋巴细胞中，对怀疑淋巴瘤的患者神经活检标本需要免疫组化分析或者PCR检查。
肿瘤转移还可以通过造成血管闭塞来导致周围神经损害，这种方式在淋巴瘤较实体性肿瘤多见。
2副肿瘤性PN副肿瘤性PN见于不到1%的恶性肿瘤患者，多数患者PN表现较肿瘤诊断早数月至数年。许多患者神经症状的出现伴肿瘤相关神经组织抗体（onconeurolantibody，OA）阳性。表1总结了重要的OA与肿瘤关系。年Graus等提出了副肿瘤性PN的诊断标准，将其分为经典的副肿瘤性PN和非经典副肿瘤性PN。
2.1与副肿瘤有明确相关性的PN
2.1.1亚急性感觉性周围神经病和其他抗Hu抗体相关PN
亚急性感觉性周围神经病是由细胞毒性T细胞造成的后根神经节神经元破坏而产生的疾病。该病通常亚急性起病，迅速进展，表现为感觉异常和明显疼痛，感觉缺失为多灶性、不对称性，深感觉受累多见，常有四肢共济失调表现；脑脊液显示蛋白含量升高，淋巴细胞反应，寡克隆带阳性；肌电图检查显示弥漫的明显的感觉神经动作电位异常，而运动传导速度正常或轻度异常。亚急性感觉性周围神经病伴发的肿瘤多种多样，其中小细胞肺癌占70%-80%。多数亚急性感觉性周围神经病患者抗Hu抗体阳性，而抗Hu抗体阳性患者多患亚急性感觉性周围神经病，其中24%仅表现为PN，其余表现为不同类型中枢神经系统与PN的合并症。
抗Hu抗体阳性患者中，自主神经功能病变也很常见，如肠壁神经丛病变导致的假性肠梗阻；运动神经元也可受累，但多伴感觉神经症状，表现为多发性感觉运动性周围神经病，其中以运动症状为主或纯运动神经症状的患者非常少见，周围神经血管炎和脱髓鞘性周围神经病在抗Hu抗体阳性患者中也很少见。
2.1.2抗CV2抗体和其他OA相关PN
与抗CV2抗体相关的神经系统症状主要为小脑性共济失调、边缘叶脑炎，在抗CV2抗体阳性的患者中PN发病率为57%，主要是感觉神经病或感觉运动神经病，以下肢为主，肌电图显示以轴索损害或轴索损害与脱髓鞘共存的神经病。抗CV2抗体阳性患者最常见的伴发肿瘤为小细胞肺癌和胸腺瘤。在抗Yo抗体阳性及抗Ma2抗体阳性患者的PN发生率不高。
对与副肿瘤有明确相关性的PN患者，应当仔细排查潜在肿瘤。检查的侧重点取决于怀疑所患肿瘤的种类。当传统方法未能发现肿瘤时，PET扫描对确诊有益。若经过仔细的检查仍未发现肿瘤时，建议每半年复查1次。
2.2可能与副肿瘤有相关性的PN
2.2.1神经性肌强直和周围神经兴奋性增高
周围神经兴奋性增高的特征为自发、持续的骨骼肌兴奋性过度增高，表现为肌纤维颤搐、肌束震颤、肌强直等，感觉异常也很常见。这类患者中15%伴胸腺瘤，部分患者伴小细胞肺癌、何杰金（霍奇金）淋巴瘤和浆细胞瘤。伴胸腺瘤的获得性周围神经高兴奋性患者中，约35%的电压门控钾离子通道抗体阳性。
2.2.2不伴OA的副肿瘤神经病
能检测出OA的患者仅占发生PN的肿瘤患者的少部分。经过针对肿瘤的治疗后PN得到改善是判断周围神经与肿瘤关系主要的标准。意大利的一组病例对照研究显示不伴OA的肿瘤患者中格林-巴利综合征发病率增高，但并未显示出何种肿瘤伴发格林-巴利综合征可能性更大。
2.2.3恶性单克隆丙种球蛋白病伴发PN
单克隆丙种球蛋白病突出的特点是患者血清中存在异常增多的单克隆蛋白(monoclonalprotein，MP，M蛋白）。M蛋白可以是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD或κ、λ轻链中的任何一型。体内存在M蛋白的患者每年有1%的可能发展成为恶性病。20%-40%多发性骨髓瘤患者存在淀粉样变性，从而引起主要影响小纤维的痛性感觉神经病。Waldenstrom巨球蛋白血症中，单克隆抗体可以产生针对周围神经髓鞘相关糖蛋白的免疫应答，表现慢性远端感觉神经病。而POEMS综合征产生PN的原因可能是细胞因子的作用。
3恶性肿瘤治疗所致PN3.1化疗
表2总结了常见化疗药物所致PN的特点。
3.2放疗所致PN
放疗会产生基因突变、结缔组织纤维化、血管硬化，从而导致PN发病率随放疗剂量增大而升高，多较严重且难以治疗。PN通常在放疗1-4年后出现，最早出现在放疗结束3个月后。
放疗后臂丛神经病临床过程逐渐进展，以感觉异常和感觉减退起病，随后出现肌无力和肌肉萎缩约50%出现疼痛，且程度较轻；可以伴其他放疗副作用，如肺纤维化、淋巴管性水肿、肋骨骨折等。放疗后臂丛神经病需要与肿瘤转移导致的神经病鉴别，首先是放疗后PN患者疼痛不明显；其次由于锁骨的保护作用，下干受累较少，同样道理，Horner征也少见；再次，治疗后迅速出现的PN提示肿瘤复发。放疗导致的腰丛神经病运动障碍明显，疼痛较轻，自主神经很少受累。放疗能够损伤所有的脑神经，脑神经的受累与放疗所实施的部位相关。
3.3免疫功能抑制继发感染导致的PN
这是肿瘤治疗常见的副反应，机会性感染导致的PN中约10%-20%的肿瘤患者会发生带状疱疹病毒感染，特别是淋巴瘤患者，除了疼痛外，还可引起严重的感觉运动障碍。肿瘤患者营养障碍也可以导致PN。
综上所述，恶性肿瘤患者PN发生率较高，机制不一，国外研究报道较多，而国内尚少，希望本文能抛砖引玉，为临床提供帮助。
神经损伤与功能重建年3月第2卷第2期
作者：齐新崔丽英（医院神经内科）
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