本文作者：天津医科大学研究生院（燕羽佳）；医院神经外科（刘佳雨）；医院病理科（阎晓玲、张学斌），神经外科（黄楹）；本文来源：[J].中国微侵袭神经外科杂志,,25(11):-；本文转载自医脉通网站，神外前沿转载已经获得授权；
脑垂体及鞍区周围的肿瘤发病率约占所有颅内肿瘤的15%，垂体腺瘤是最常见的颅内良性肿瘤。长期以来，关于垂体腺瘤的分类标准依据不一：包括依据肿瘤的细胞形态、激素分泌及超微结构等。WHO于年出版的《关于内分泌肿瘤的分类标准》强调根据肿瘤细胞分化谱系进行更加精确的分类。本篇着重讨论出版标准中的新变化及意义。
1.新分类提出的背景最新版《关于内分泌肿瘤的分类标准》（第4版）于年修订。年WHO出版第3版《内分泌器官病理学和遗传学肿瘤分类》依据垂体腺瘤细胞分泌的激素类型，并通过免疫组织化学染色、观察肿瘤细胞的超微结构特征进行分类。大多数垂体腺瘤定义为良性肿瘤，但仍有部分肿瘤生长过程中侵犯硬脑膜、骨膜甚至骨质及周围重要结构，包括蝶鞍、海绵窦、颅内、斜坡、鼻旁窦等。因此，需要建立一个以个体肿瘤临床表现为标准的分类方法，重点预测那些具有侵袭倾向的肿瘤，识别其侵袭性、攻击性和早期复发等生物学特征。第4版WHO《关于内分泌肿瘤的分类标准》建立了完善可靠的垂体肿瘤分类机制。在新版垂体腺瘤的分类中，除识别肿瘤细胞分泌的激素类型外，还强调垂体转录因子在决定肿瘤细胞谱系的分化方向，调节垂体分泌不同类型激素及在垂体腺瘤的发育进展过程中均起到不可忽视的作用。2.免疫组织化学检测的应用及“零细胞腺瘤”的重新定义细胞发育过程是一个有组织的复杂过程，并由特定转录因子协调参与，垂体转录因子在决定垂体腺瘤的细胞分化和激素产生方面也具有同样作用，因此，可用作诊断标记。年第4版《关于内分泌肿瘤的分类标准》提出对垂体转录因子进行免疫组织化学方法检测腺垂体细胞系，为按照细胞谱系对垂体腺瘤重新分类提供准确依据。垂体腺瘤由垂体前叶中的内分泌垂体细胞起源的肿瘤，并可分为嗜酸性细胞、促性腺激素细胞和促肾上腺皮质激素三大细胞谱系。各个谱系根据不同的转录因子及其组合形式，最终表现为生长激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤、零细胞腺瘤、双激素细胞腺瘤和多激素细胞腺瘤。在垂体腺瘤细胞发育分化的过程中，垂体转录因子决定腺垂体干细胞的分化方向：①垂体转录因子垂体特异性POU类同源结构域转录因子1（pituitaryspecificPOU-classhomoedomaintranscriptionfactor-1，PIT-1）参与及诱导嗜酸性细胞谱系分化为生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳-生长激素细胞和促甲状腺激素细胞。②类固醇生成因子（steroidogenicfactor-1，SF-1）主要调节促性腺激素细胞的分化。③T-BOX家族成员TBX19（T-PIT）主要参与调节促肾上腺皮质激素细胞的分化及成熟。因此，对垂体转录因子进行免疫组织化学染色检查可对各垂体腺瘤亚型进行精确的辨认分类，不必须依靠用电子显微镜进行常规超微结构分析。此外，这种新分类的理念依据在垂体腺瘤命名中亦有体现：根据腺垂体细胞的不同谱系来源，结合分泌激素不同类型和特定的垂体细胞转录因子及其组合来命名。例如：生长激素细胞腺瘤（旧称为“分泌生长激素的腺瘤”），其诊断除免疫组织化学染色示生长激素染色阳性外，还要有垂体特异转录因子PIT-1阳性表达。在临床病理诊断中，常规对GH、PRL、ACTH等垂体激素和α亚单位进行免疫组织化学染色可以将大多数腺瘤进行准确分类。因此，参照第4版《关于内分泌肿瘤的分类标准》并不必须对所有垂体腺瘤进行垂体转录因子染色，而对某些特定的腺瘤亚型，需行垂体转录因子及相关辅助因子免疫组织化学染色重新分类。例如，在年第3版《内分泌器官病理学和遗传学肿瘤分类》中将“零细胞腺瘤”定义为垂体激素免疫组织化学染色阴性的垂体腺瘤，只采用常规激素免疫组织化学与其他垂体腺瘤相区分。然而，实际上激素染色阴性并不能诊断为零细胞腺瘤。按照第3版的分类标准，零细胞腺瘤约占所有垂体腺瘤的10%。而实际是将部分垂体激素免疫组织化学阴性的促性腺激素细胞腺瘤归于其范畴内，追溯以往诊断为“零细胞腺瘤”的病理切片，重新对垂体转录因子SF-1行免疫组织化学染色，即可将其中激素染色阴性、SF-1转录因子阳性的促性腺激素细胞腺瘤与激素及转录因子均呈阴性的真正零细胞腺瘤鉴别出来。而对垂体转录因子重新进行免疫组织化学检测统计显示零细胞腺瘤占所有垂体腺瘤的比例不到1%。因此，在第4版《关于内分泌肿瘤的分类标准》对零细胞腺瘤精确的定义为：垂体分泌激素及垂体细胞转录因子的免疫组织化学染色检查均为阴性的垂体腺瘤。除此之外，将多激素腺瘤定义为在同一肿瘤内肿瘤细胞来源于一种或多种腺垂体细胞系，分为PIT-1阳性多激素细胞腺瘤（以前称为静止性Ⅲ型垂体腺瘤）以及罕见的免疫组织化学组合腺瘤。由此可见：仅用激素免疫组织化学来实现精准分类是存在局限性的，正确使用垂体转录因子免疫组织化学检测对激素表达阴性或仅局灶阳性的垂体腺瘤的准确诊断起重要补充作用。3.“非典型性腺瘤”术语的摒弃及“高危型垂体腺瘤”的提出年第3版《内分泌器官病理学和遗传学肿瘤分类》中为反映垂体腺瘤的恶性潜能、评估病人预后，将垂体腺瘤分为典型性腺瘤、非典型性腺瘤和垂体癌。典型性腺瘤包括大部分垂体神经内分泌肿瘤，非典型性腺瘤则是指肿瘤细胞有丝分裂指数升高，Ki-67标记指数＞3%和p53免疫反应阳性染色的腺瘤。然而在临床工作中发现，部分典型性腺瘤在术前MRI影像学检查呈侵入蝶窦和（或）海绵窦、包绕颈动脉或视神经管生长，且术后残留肿瘤组织复发迅速，联合放、化疗等辅助治疗效果欠佳，预后较差；而部分非典型性腺瘤术前MRI及相关影像学检查示占位局限，与周围组织结构界限清晰，激素水平未见明显异常，且术后预后良好。不同报道研究结果显示：肿瘤的侵袭性生长与非典型性腺瘤的病理诊断无显著相关性，在KIM等的研究结果显示：垂体腺瘤术后复发率与有丝分裂计数无明显相关性。HASANOV等研究结果显示：p53免疫反应阳性染色与术后复发无明显相关，Ki-67的分割取值＞2.5%且在MRI影像学表现为侵犯蝶窦、海绵窦等周围组织与腺瘤复发呈高度相关。非典型性腺瘤这一诊断，不能有效帮助评估垂体腺瘤增值潜能、侵袭性及病人预后情况。年第4版分类标准中不再推荐使用“非典型性腺瘤”这一诊断，但仍保留有丝计数核分裂象、Ki-67标记指数和p53染色等其他参数评估垂体腺瘤是否具有侵袭性生长的肿瘤行为及预测病人预后情况，而对于“肿瘤侵袭性是否应包括在神经内分泌肿瘤的临床病理分类中”的问题则是另一个重要讨论点。一部分学者主张将侵袭性纳入垂体神经内分泌肿瘤的分级，然而，普遍认为侵袭性不应包括在病理分级和分类。这主要由于临床医师通过影像学标准及术中发现肿瘤大体浸润等证据来评估侵袭能力，主观偏向性较强且偏差较大；而病理涂片观察通常缺乏从影像学资料或外科医生评价中获得有关侵袭的临床数据，仅通过病理结果不能评估其侵袭行为。因此，WHO在垂体腺瘤的病理分类中没有包含肿瘤的侵袭性，而是将侵袭作为垂体腺瘤预测预后的一个重要参考指标。表现为侵袭性生长的腺瘤，偏离典型腺瘤的良性组织学特性。其定义在相关文献描述各不相同，如：表现为“巨大且生长迅速、与周围组织呈侵袭包绕性生长的肿瘤”，“即便全切除仍会早期复发的肿瘤”，“对常规治疗耐药的肿瘤”。这些具有侵袭性生长、增值潜力大且易复发的垂体腺瘤亚型，在年第4版《关于内分泌肿瘤的分类标准》中定义为“高危型垂体腺瘤”，其中包括：稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、PIT-1阳性多激素细胞腺瘤、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤。这5种腺瘤通常与周围组织结构呈侵袭包绕性生长，更具有高复发倾向且更不易受控。因此，在临床工作中，对病例诊断结果为高危型垂体腺瘤的病人在制定及规范个体化诊疗方案，全切除/次全切除后采取相关辅助治疗的适应证，术后随访复查管理的密度和时长，以及针对复发征象进行早期干预的最佳时间节点和治疗方式等都是今后亟待解决和规范的问题。4.垂体非神经内分泌肿瘤——垂体母细胞瘤年第4版《关于内分泌肿瘤的分类标准》中对垂体非神经内分泌肿瘤也进行详细阐述，较前版完善很多种类，包括起源于鞍区的颅咽管瘤、神经元及副神经元肿瘤、垂体后叶肿瘤、间叶组织肿瘤、生殖细胞肿瘤、淋巴造血系统肿瘤和继发肿瘤等。此次完善后的分类与版中枢神经系统肿瘤分类基本一致。此外，首次介绍一种实体性肿瘤——垂体母细胞瘤，这是一种罕见的恶性垂体非神经内分泌肿瘤，多发病于24个月以下的婴儿（中位发病年龄为8个月），女性较男性发病率高，临床上大部分病儿表现为库欣综合征，预后较差。5.总结垂体腺瘤的病理演变是通过多步和多器官因素共同发展的，其中遗传基因配置、特定体细胞突变和内分泌因子均是重要诱导因素。从早期通过对嗜铬细胞、嗜酸细胞和嗜碱性细胞的病变评价开始到年基于转录因子的免疫组织化学研究的新分类，对垂体腺瘤的定性诊断能力有很大提高。新分类标准强调免疫组织化学是垂体神经内分泌肿瘤分类的主要辅助诊断工具，垂体激素、垂体转录因子和细胞角蛋白等免疫标记物的免疫组织化学染色是分类标准的基础。在新分类的指导下，对精确诊断垂体腺瘤的病理亚型，识别高侵袭性、高复发风险的垂体腺瘤，及临床治疗、预测预后和随访管理等具有指导意义；此次在分子水平阐释垂体肿瘤的发生机制并进行分类，不仅是垂体肿瘤分类的最终目的，也是对垂体肿瘤转化研究的全新开始。神外前沿E-mail：gouxinyu
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