近年来，神经影像学诊断技术取得了巨大的进展，诸如高分辨力CT、MRl、PET、数字减影血管造影术（DSA），以及PET-CT等新型检查技术层出不穷。一方面，这些高分辨力影像学技术的应用使神经系统疾病的定位诊断有了极大的提高；另一方面，由于将以往肉眼看不到的病变清晰地展现在临床医师面前，而使得放射科和临床医师在得到某些患者的影像学资料后无所适从。MRI技术的发展使得脑膜成像变得清晰，尤以硬脑膜显示得更为充分。弥漫性脑膜病变就是在高分辨力影像学技术显示下被发现和逐渐认识的。但是由于以往我们开展的脑膜病理学研究较少，有限的经验也是来自过去较少的尸体解剖研究。如今面对极为清晰的脑膜病变定位,但又缺少明确的神经病理学定性指征，往往使得临床医师感到困惑，在很大程度上影响了疾病的诊断及具有针对性的治疗。为了提高临床上对弥漫性脑膜病变的诊断和治疗水平，我们应该积极开展对弥漫性脑膜病变的病理学研究。弥漫性脑膜病变根据解剖部位，分为弥漫性硬脑膜病变和弥漫性软脑膜病变。
一、弥漫性硬脑膜病变MRI技术可以清晰地显示硬脑膜及其病变，此方面我们了解更多的是脑膜瘤，而对于弥漫性硬脑膜病变的性质知之甚少。以下谨介绍几种弥漫性硬脑膜病变，供同道参考。
1.Rosai-Dorfman病为非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（NLCH）的一种类型。它并非起源于树突状朗格汉斯细胞，而是一组巨噬细胞增生性病变，其既是全身系统性病变，同时累及中枢神经系统，亦可以神经系统受累为首发症状。原发于中枢神经系统的Rosai-Dorfman病甚少，约占淋巴结外Rosai-Dorfman病的5％以下。颅内Rosai-Dorhnan病多累及硬脑膜及其相关结构，影像学表现为硬脑膜弥漫性不规则增厚（图1），个别病例还可呈现为硬脑膜局限性结节状增厚，与脑膜瘤的表现十分相似（图2）。临床常见症状包括头痛、颅内压升高、癫痫；因部位和病变范围可出现相应体征，如肢体偏瘫、视力损害或内分泌功能下降等。组织病理学表现，病变组织切面呈不均匀黄色，质地较韧（图3）。光学显徽镜观察病变由大片状或结节状分布的组织细胞（巨噬细胞）组成，其中可见灶性淋巴细胞和浆细胞浸润及增生的纤维母细胞；组织细胞体积较大，胞质丰富呈泡沫状（因含脂质）或嗜酸性，胞核呈圆形或卵圆形，可见偏位核仁；有些组织细胞体积明显增大，胞质多呈泡沫状，并含有多个形态保存完好的淋巴细胞（可能为主动进入的）和浆细胞，有时还含有红细胞，这些“被噬”细胞周围常有空晕包绕，呈“花环”状排列于组织细胞的周围，这种特征性的大“吞噬性”组织细胞具有诊断意义（图4，5）。免疫组织化学染色显示组织细胞表达CD68和S-蛋白，可与其他肉芽肿性病变相鉴别（图6，7）；同时这些S-蛋白表达阳性的组织细胞CD1a表达阴性，可与朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）相鉴别。
2.特发性肥厚性硬脑膜炎以往认为是一种较少见的疾病，随着MRl检查技术在临床的广泛应用，对该病的报道越来越多。近年研究提示，特发性肥厚性硬脑膜炎（IHP）是一种IgG4相关硬化性疾病，MRI平扫可见沿颅顶或颅底之颅板下方，以及小脑幕、大脑镰分布的硬脑膜局限性或弥漫性增厚，呈等T1、长T2信号，增强后可明显强化，强化影与纤维组织增生及炎性反应有关。其组织学特征表现为硬脑膜增厚、纤维组织明显增生，同时伴大量炎性细胞浸润，浸润的炎性细胞以淋巴细胞、浆细胞为主，同时存在少量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
3.弥漫性硬脑膜肿瘤原发性硬脑膜肿瘤多为脑膜瘤，往往呈孤立球形或结节状。硬脑膜弥漫性肿瘤病变主要为继发性肿瘤，以淋巴造血系统恶性肿瘤累及颅内硬脑膜为主，包括各种类型的淋巴瘤、粒细胞肉瘤和白细胞浸润。硬脑膜亦可发生系统性肿瘤转移，以肺癌较为多见。临床表现为肿瘤细胞在硬脑膜内弥漫性浸润，累及静脉窦可引起颅内静脉窦血栓形成，继而导致脑组织出血性梗死。
4.弥漫性硬脑膜炎性病变发生于硬脑膜的增殖性炎性反应可导致硬脑膜掰漫性增厚，根据文献报道和医院曾诊断过的病例，包括：（1）增殖性结核，呈现典型的结核性肉芽肿表现，抗酸染色可见阳性杆菌生长。（2）真菌引起的硬脑膜增殖性炎性病变，光学显微镜下可见增厚的硬脑膜内慢性肉芽肿性炎，PAS染色和六胺银染色可见真菌孢子和（或）菌丝。在我院所诊断的病例中，病原菌有新型隐球菌和曲霉菌，后者多见于颅底硬脑膜。（3）梅毒侵及硬脑膜，近年来见到个别病例，病理表现为弥漫性增厚的硬脑膜内大量浆细胞浸润，伴发小血管炎；实验室血清学检测梅毒螺旋体抗体阳性，特殊染色可见梅毒螺旋体。
5.自发性低颅压综合征自发性低颅压综合征（SIH）为侧卧位腰椎穿刺脑脊液压力≤70mmH2O（1mmH2O=0.kPa）的一组症候群，MRI增强扫描呈现幕上硬脑膜及小脑幕弥漫而对称性并连续均匀线样强化。光学显微镜下可见硬脑膜增厚，纤维母细胞增生，小血管明显扩张。
二、弥漫性软脑膜病变关于弥漫性软脑膜病变，了解最多的是各种急慢性脑膜炎，以渗出为主的急性脑膜炎临床症状与体征明显，诊断相对简单。然而，临床上有时可见各种类型以增殖为主的慢性脑膜炎，包括结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎等，经常与软脑膜弥漫性肿瘤浸润相混淆，这两种病交均可出现头痛、脑膜刺激征，以及脑脊液压力升高、细胞计数轻度增高、葡萄糖水平降低、蛋白定量升高。CT和MRI可显示中度脑积水，软脑膜弥漫性增厚。
1.弥漫性软脑膜增生性炎性病变最常见的是慢性结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎。脑膜活检均可见慢性肉芽肿性炎，特殊染色显示抗酸杆菌或隐球菌阳性。脑脊液细胞学检测也对诊断有很大帮助，慢性结核性脑膜炎脑脊液涂片可以发现抗酸杆菌；隐球菌性脑膜炎脑脊液涂片墨汁染色和PAS染色均可见致病的真菌孢子（图8，9）。
2.弥漫性软脑膜肿瘤浸润此为一组肿瘤细胞侵犯软脑膜并在蛛网膜下隙弥漫播散性病变．可以是原发性中枢神经系统肿瘤发生广泛性软脑膜播散，亦可为中枢神经系统以外的肿瘤转移至软脑膜继发蛛网膜下隙播散。（1）原发性中枢神经系统肿瘤发生广泛性软脑膜播散：①脑膜胶质瘤病。常见脑实质内有原发胶质瘤病灶，由于肿瘤浸润生长侵犯蛛网膜下隙或脑室系统而导致肿瘤沿脑脊液循环继发播散，形成脑膜胶质瘤病。最为常见的原发性肿瘤，是不同分化程度的星形细胞肿瘤，其中部分分化较好的毛细胞型星形细胞瘤也可发生播散，形成继发性脑膜胶质瘤病。另外，在一些十分少见的情况下，异位于软脑膜上的胶质细胞发生肿瘤，并沿蛛网膜下隙弥漫性生长，形成原发性脑膜胶质瘤病。这些病例临床表现与软脑膜增殖性炎性病变十分相似，影像学亦显示软脑膜明显增厚并强化。光学显微镜下可见胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达阳性的肿瘤细胞在蛛网膜下隙弥漫浸润。一般情况下，原发性脑膜胶质瘤病唯有完全排除脑和脊髓实质胶质瘤的前提下，方可作出诊断。关于此类病变文献报道和我们的经验多来自尸体解剖。②原发性脑膜黑色素瘤病。人类正常软脑膜上存在黑色素细胞，当这些黑色素细胞发生肿瘤后极易沿着脑脊液播散形成脑膜黑色素瘤病，有些病例还可伴发神经皮肤黑变病（NCM）。后者是外胚层或黑色素细胞发育异常所致疾病，其特点为软脑膜有大量黑色素细胞浸润使脑膜增厚，外观呈黑色；与此同时，皮肤可有一处或多处与生俱来的大片黑色素痣。脑膜黑色素瘤病的病理诊断比较容易，但需开颅手术或立体定向活检切取软脑膜，经组织病理学检查后方能明确诊断。近年来，参考临床和影像学改变，医院积极地开展了脑脊液细胞学检测，如在脑脊液中发现黑色素瘤细胞，即可明确诊断（图10，11）。③其他原发性脑肿瘤发生广泛性软脑膜播散。中枢神经系统其他肿瘤累及蛛网膜下隙也可导致肿瘤细胞沿脑脊液弥漫性播散，常见肿瘤有原发性中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统生殖细胞瘤等，后者多为儿童患者，鞍上和（或）松果体区占位性病变如出现脑膜受累症状与体征，应考虑到肿瘤发生脑膜弥漫性浸润的可能。部分患者是由于先发现经脊髓蛛网膜下隙播散的肿瘤，经提示方才发现颅内转移的生殖细胞瘤，组织活检或脑脊液细胞学检测发现肿瘤，免疫细胞化学标记OCT3/4阳性可明确诊断。（2）软脑膜继发性肿瘤广泛播散：系指全身其他器官发生的各种类型肿瘤转移至中枢神经系统，侵及蛛网膜下隙，沿脑脊液播散所引起的软脑膜广泛性肿瘤浸润。此类患者除原发病变外，中枢神经系统临床表现与软脑膜增殖性炎性病变及原发性中枢神经系统肿瘤发生广泛性软脑膜播散的病例相似，表现为脑脊液压力升高、细胞计数轻度增高、葡萄糖水平降低、蛋白定量升高；CT和MRI显示中度脑积水，软脑膜弥漫性增厚。最常见的原发病变是系统性肿瘤转移至中枢神经系统侵及蛛网膜下隙导致的脑膜癌病，目前对此类病变的认识已经比较清楚，脑脊液细胞学检测发现肿瘤细胞是明确诊断的最佳标准。
总之，中枢神经系统弥漫性脑膜病变的患者病因复杂多样。肿瘤患者病情恶化十分迅速，生存期短；非肿瘤性病变患者常因影像学及临床表现不典型，难以作出正确的定性诊断。因此，应该积极开展中枢神经系统弥漫性脑膜病变的病理学检查，提倡临床、影像学与病理形态学对照研究，通过对此类患者脑膜组织活检和（或）脑脊液细胞学检测，对一些临床和影像学表现疑难病例作出明确的定性诊断。与此同时，也能够积累相关的临床和影像学经验，以利于今后的临床实践。
中国现代神经疾病杂志年10月第11卷第5期
作者：卢德宏朴月善阮清源（医院病理科）
神经病学俱乐部ub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上