翻译：杨仁俊编辑：杨靖
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种急性呼吸系统疾病，其特征是非心源性肺水肿引起的双侧胸部影像学渗出伴严重低氧血症。COVID-19大流行导致ARDS增加，并突出了与该综合征相关的挑战，包括其令人无法接受的高死亡率和缺乏有效的药物治疗。在本次研讨会中，我们总结了有关ARDS流行病学和危险因素、鉴别诊断以及机械通气和支持性护理的循证临床管理的当前知识，并讨论了有争议的领域和正在进行的研究。尽管研讨会侧重于任何原因引起的ARDS，但我们也考虑了COVID-19相关ARDS与其他原因引起的ARDS的共性和区别。
介绍
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由于肺泡毛细血管通透性增加导致低氧血症和双侧肺水肿的急性发作。尽管ARDS有一个规范的临床定义，称为柏林定义（小组1），其中包含估计死亡风险的阶段1，但没有单一的测试来识别或排除诊断。ARDS的异质性，在其病因、表现和对治疗的反应中很明显，挑战临床医生和科学家提供无可挑剔的支持性护理和发现新疗法。本次研讨会总结了有关ARDS流行病学和危险因素、鉴别诊断和临床管理的当前知识，并重点介绍了有争议的话题和正在进行的研究。该研讨会还包括有关COVID-19大流行和ARDS的部分。
图1：ARDS的柏林定义和观察死亡率
急性发作（7天内出现新的或恶化的呼吸道症状）
不能完全解释为渗出、肺不张或肿块的双侧X线片阴影
由阈值定义的动脉低氧血症：
轻度：PaO2/FiO2比值≤mmHg,CPAP或PEEP≥5cmH20(观察死亡率27%)
中度：PaO2/FiO2比值≤mmHg,PEEP≥5cmH20(观察死亡率32%)
重度：PaO2/FiO2比值≤mmHg,PEEP≥5cmH20(观察死亡率45%)。
流行病学和结果
ARDS比最初认为的更常见。年，一项针对50个国家个重症监护病房（ICU）患者的研究报告显示，10%的ICU患者和23%的机械通气患者符合ARDS标准。尽管调查是在冬季病毒流行季节进行的，包括ARDS迅速缓解，35–45%的医院死亡率与用于验证柏林定义的大型数据描述的非常相似。即使ARDS迅速缓解的患者死亡率也高达31%。
考虑到许多使用高流量鼻导管（HFNC）支持的弥漫性肺损伤患者不符合ARDS柏林定义，需要正压通气，ARDS的发病率可能更高。COVID-19大流行突出了这一局限性，因为许多患者在治疗时没有机械通气。男性可能更容易发展为ARDS，尽管结果在性别之间基本相似。女性-身材较矮的患者接受肺保护性呼吸机潮气量的可能性较小。对于严重持续性ARDS患者，女性的死亡率高于男性。黑人患者可能发生ARDS的风险较低，在至少一项研究中，患有ARDS的黑人和西班牙裔患者的死亡率较高，这似乎是由疾病严重程度的增加引起的。吸烟、饮酒、低蛋白血症、前6个月内的化疗和环境空气污染物暴露可增加ARDS风险，而在一些研究中，糖尿病患者发生ARDS的可能性较低。
图2：ARDS的典型病因
普通病因：
肺炎（细菌性和病毒性肺炎最常见，而真菌性、分枝杆菌性和寄生虫性肺炎不太常见）
非肺脓毒症
胃内容物抽吸
非心源性休克
胰腺炎
严重创伤或高风险手术（如食管切除术）
药物过量
缺血再灌注损伤
不参加的病因：
烟雾吸入
溺水
电子烟的使用
多次输血
不典型分类为ARDS的诊断
血管炎
弥漫性肺泡出血
药物性肺炎
器质性肺炎
过敏性肺炎
急性嗜酸性肺炎
间质性肺病急性加重
急性胸部综合征（即镰状细胞病）
肺泡蛋白沉积
恶性肿瘤
急性呼吸窘迫综合征的死亡率仍然令人警醒；观察性研究一致报告超过30%的住院死亡率，一项中重度ARDS的大型试验报告90天住院死亡率为43%。归因于综合征本身的ARDS死亡率比例（相对于危险因素和共病）一直难以确定，但据估计脓毒症相关ARDS的死亡率为27-37%。死亡原因通常是脓毒症和多器官衰竭，而不是呼吸衰竭。尽管大多数ARDS幸存者的肺功能恢复正常或接近正常，但许多人仍然承受着与肌无力、体质减退或严重疾病的心理后遗症相关的功能限制。认知障碍也很常见，在2岁时影响到几乎一半的幸存者。
原因和风险因素
ARDS已被确认为在各种原因或风险因素的背景下引起的一种临床疾病（图2）。最常见的危险因素是肺炎和非肺脓毒症，其次是胃内容物吸入。随着呼吸机、液体和输血管理的发展，创伤和输血是现代较不常见的ARDS危险因素，而新的原因，如电子烟或呼吸机使用相关肺损伤（EVALI）已经出现。细菌性和病毒性肺炎经常引起ARDS，由于大流行性流感和新出现的病毒，包括SARS-CoV-2以及导致SARS和MERS的冠状病毒，全球ARDS发病率出现高峰。确定ARDS的特定病因仍然是改善ARDS相关结果的关键治疗目标。尽管临床危险因素预测ARDS发展的变异性以及众多遗传变异与ARDS风险的重复关联表明ARDS的遗传易感性，任何单一遗传多态性对ARDS风险或结局的归因风险似乎很小。
诊断注意事项
没有单一的诊断测试能证实或否定ARDS的诊断。此外，必须强调的是，ARDS是一种综合征，而不是一种特定的病理实体，目前仅通过临床标准确定。正如柏林定义所阐述的，ARDS诊断要求新的或恶化的呼吸窘迫和双侧胸片异常出现7天或更短时间，心力衰竭不能完全解释低氧血症和影像学浸润，氧合受损具有临床意义。与以前的定义相比，柏林定义对符合ARDS的胸片模式提供了更具体的指导-双侧阴影符合肺水肿（图1），可以是斑片状或不对称，也可以是与ARDS不一致的，包括孤立性胸腔积液、肺不张或肿瘤。
成像
CT可以满足ARDS放射学标准，并且可以量化肺水肿和肺实质的潜在可吸收性。胸部CT可以识别影像学上类似ARDS的异常，包括胸腔积液、严重肥胖伴肺不张、结节和肿块，并可提示间质性肺病。对于严重低氧血症患者和接受大剂量血管活性药物、持续肾脏替代治疗或其他ICU干预的患者来说，对于CT是具有挑战性的。CT使患者暴露于电离辐射中，这限制了其重复性，并且成本高昂。肺超声检查可利用双侧B线模式识别肺泡充盈，B线模式定义为肋间胸膜上出现的三条或三条以上离散垂直线，代表高回声混响伪影（图2）。超声检查便携式、价格低廉、无辐射、可根据需要重复使用，并可监测肺部征象和肺泡突起的分辨率。在基加利对柏林ARDS定义的修改中，肺超声已被提议作为资源有限环境下胸部X线摄影的替代方法。然而，静水性肺水肿的超声B线与ARDS的B线无法区分。尽管心力衰竭和ARDS可以共存，但心脏和肺超声联合检查可以提示心源性过程。超声主要显示胸膜下肺区，如果存在广泛的上覆软组织（如肥胖）或皮下水肿，则图像质量较差。
确定诱因
尽管一些ARDS可以是自限性的，而另一些没有特定的治疗方法，但及时识别和治疗可逆性损伤，如感染、超敏或自身炎症是至关重要的。临床病史提供了有关症状持续时间、感染性前驱症状或旅行史、暴露、行为或局部症状的重要信息，这些信息可能指导影像学或血清学检测。了解患者的合并症对于考虑感染性和无菌性的风险（如钝性创伤、胰腺炎、术后）至关重要。
疑似ARDS患者的初始诊断方法侧重于确定患者是否患有肺炎或其他感染，因为肺炎和败血症是最常见的基础诊断。所有患者应在无明显无菌损伤的情况下进行血培养，如果安全的话，应考虑获取痰、气管抽吸物或支气管肺泡灌洗样本。在一项前瞻性研究中，支气管镜检查的敏感性仅为58%，可能优于痰，尤其是对于真菌原因（如肺孢子虫）、军团菌或非典型病原体（如诺卡氏菌或放线菌）。支气管肺泡灌洗也可通过鉴别细胞计数和液体细胞学检查，提示考虑ARDS的替代诊断（图2），以确定嗜酸性肺炎、肺泡蛋白沉积症或弥漫性肺泡出血，或提示过敏性肺炎。在EVALI中，支气管肺泡灌洗分析在大多数病例中检测到维生素E醋酸盐，而在健康对照组中从未检测到，这与该综合征有关。随着分子检测的出现，支气管肺泡灌洗或鼻咽拭子PCR检测可检测多种病毒病原体，这可能促使病原体特异性治疗或隔离预防措施并减少接触可能不必要的抗生素。
在ARDS患者中，开放性肺活检并不常见，因为在大多数情况下存在风险且缺乏有用的信息。通过柔性支气管镜进行经支气管活检是可能的，但仍然存在出血和气胸的风险，诊断率可能只有35%。随着医生质疑患者是否有ARDS的替代方案，尤其是可能治疗的疾病，对活检的考虑也在增加。
基础生物学
临床医生认定的ARDS有许多不同的机制，在不同的个体中，任何一个过程所起的作用都可能有很大的差异。当液体从循环中过滤进入肺血管外间隙的速度快于清除速度时，就会发生肺水肿。在ARDS中，肺水肿主要由肺泡毛细血管通透性缺陷引起，而不是主要由静水压力引起。在本节中，我们讨论ARDS发病机制的关键原则；为了获得更详细的信息，应使用两篇详细的综述。
内皮通透性
健康的肺血管系统具有多种安全特性，可防止在一定范围的血管静水压下发生肺水肿。由于肺泡上皮通透性低、血管和间质之间的蛋白质渗透梯度、周围血管到中心血管的静水压梯度、淋巴流，从肺微血管过滤到间质的液体大部分被重新吸收到循环中，当静水压过高时，胸膜和纵隔下沉。然而，当血管屏障对蛋白质和溶质高度渗透时，蛋白质渗透梯度消失，间质容易渗出。
健康的肺内皮细胞在很大程度上抑制炎症和凝血，而激活的内皮则相反。各种刺激，如缺氧、细胞因子、趋化因子、凝血酶、激活的白细胞、脂多糖和损伤相关分子模式（DAMPs），可使内皮细胞向失调、渗漏状态转移，从而吸引炎性细胞。相邻内皮细胞之间键的破坏和细胞骨架的变化导致细胞彼此分离，内皮细胞间隙形成。细胞凋亡也导致血管屏障功能失调。活化的内皮细胞招募活化的中性粒细胞，释放其核内容物，与活化的血小板一起形成中性粒细胞胞外陷阱。当肺内皮被破坏时，典型的血管凝因子与肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞表达的组织因子相互作用，触发外源性凝血级联反应的激活。
肺泡上皮损伤、通透性和功能障碍
完整的肺泡上皮是抵御肺泡浸水的有力屏障；它不仅相对不易渗透，而且其活跃的钠和氯转运有助于水肿的解决。在ARDS中，上皮屏障功能和液体清除均减弱或无效。微生物病原体、酸损伤（如吸入胃内容物）、高氧或机械拉伸（如呼吸机）可直接引起上皮损伤。其中一些损伤导致上皮细胞凋亡或坏死，而另一些损伤破坏细胞间连接，从而增加上皮细胞的通透性。循环因子（如DAMPs或无细胞血红蛋白）和微生物产物、毒素、循环免疫细胞和炎症介质可损伤上皮。
肺部炎症失调
在ARDS患者中，白细胞，尤其是中性粒细胞在肺和肺泡腔的积聚具有临床和病理意义。ARDS患者的中性粒细胞被激活且功能不同：它们具有增强的趋化性、增强的代谢活性、延迟的凋亡和新的转录特征。活化的中性粒细胞和血小板在受损肺中相互作用，形成中性粒细胞细胞外陷阱，即丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白的复合物，这有助于隔离病原体，但也会导致肺损伤。肺泡巨噬细胞发挥促炎和抗炎反应，促进上皮通透性。除了失调的先天免疫外，适应性免疫似乎在肺宿主防御和解决损伤方面也发挥着重要作用。在动物研究中，调节性T细胞在解决肺损伤中起着关键作用，并且在ARDS患者的支气管肺泡液中可检测到。
机械应力
生物力学力也有助于肺损伤和ARDS。严重低氧血症患者的抢救一直依赖于机械通气；因此，呼吸机既能拯救病人又能伤害病人的概念并不新鲜。年Ashbaugh及其同事对ARDS的最初描述强调了呼气末正压（PEEP）可以挽救生命的认识，随后的研究表明，大潮气量和零PEEP的结合会导致出血性肺水肿。过度机械应变或应力导致的肺损伤有时被称为呼吸机诱导肺损伤（VILI），减少VILI的通气策略是ARDS患者护理的一大进步。一项潮气量和压力限制通气策略的临床试验表明，较大的潮气量和较大的气道压力通气相比降低了死亡率。所谓的低张力通气策略对呼吸机设定潮气量和肺吸气末（平台）压力有特定限制，与血浆和支气管肺泡灌洗液中炎症标记物浓度的降低有关，如白细胞介素（IL-1）、白细胞介素-6、白细胞介素-8和肿瘤坏死因子α。在实验模型中进行的研究表明，肺源性循环介质可放大肺损伤和上皮通透性，一些人提出VILI是肺损伤在远处器官（如肾脏或大脑）传播损伤的机制，通过生物创伤导致多器官系统衰竭。尽管关于如何为每位患者确定最佳通气策略仍存在争议，但通过适当使用PEEP避免过度扩张和最小化周期性肺不张的一般做法是我们目前的建议。
初始管理
标准呼吸机管理
机械通气不能治愈ARDS；然而，它确实让身体有时间从呼吸衰竭中恢复过来，提供了充足的氧气，并在不引起VILI或其他副作用的情况下清除了二氧化碳。在本节中，我们将讨论ARDS机械通气的标准方法（专题3），并讨论相关的挑战和争议。
潮气量和平台压：肺保护性通气
随着我们对ARDS的更多了解，建议的通气量（或潮气量）已经改变，不再以二氧化碳分压（PCO2）为目标控制潮气量。根据肺休息可能有益的假设，以及允许性高碳酸血症可能比大容量高压通气更适合治疗通气量减少的炎症肺，0年在ARMA试验中确定了低张力肺通气的价值，据报道，与12cc/kg预测体重相比，潮气量为6cc/kg预测体重具有生存优势。该试验还设定了30cmH2O的压力限制、根据需要进一步减少潮气量，以保持平台压低于该目标。这一概念现在已被广泛接受，以潮气量小于6ml/kg为目标的肺保护策略预测体重和平台压小于30cmH?O已成为ARDS管理的标准做法。
在最初的ARMA试验中，目标pH值在7.30–7.45范围内，目标氧分压（PaO2）为55–80mmHg或氧饱和度（SpO?)为88-95%。一项发表于年的随机对照试验比较了保守氧合目标（SpO?88–92%）和自由氧合目标（SpO2≥96%）在ARDS患者中，与以往研究提出的假设一致，即保守目标可能预防高氧肺损伤。然而，保守氧合组的90天死亡率高于自由氧目标组，数据安全监测委员会提前终止了试验。在没有后续数据的情况下，我们建议SpO?目标应应该达到93%或更高。
呼气末正压
PEEP是呼气末暂停期间维持一定程度充气的压力。较高的PEEP会增加平均气道压力，这通常会改善氧合。呼气时保持充气也可以减少肺泡在呼吸周期中塌陷和再充气的压力，称为肺不张。PEEP选择最常用的方法是应用一种算法，将PEEP与患者需要的吸入氧分压（FiO2）相匹配)。美国ARDS网络（ARDSNet）在临床试验中对该方法进行了测试，且应用相对简单：所需氧气分数越高，PEEP应用越多。三个大型试验测试了以下假设：与传统的ARDSNetPEEP协议相比，更高的PEEP协议将提高生存率。在所有三个试验中，未观察到临床结果的实质性差异，这表明高PEEP策略并不适用于所有ARDS患者。另一项采用积极的高PEEP策略加上高压招募策略的试验发现干预组死亡率在统计学上显著增加；不建议采用这种方法。增加PEEP可减少静脉回流和降低前负荷，降低左心室后负荷，并可能降低心肌氧需求。对肺血管阻力（PVR）的影响是不可预测的，因为较高PEEP的血管压迫可能会增加PVR，但PEEP诱导的通气和氧合变化可能会减少缺氧血管收缩，降低PVR。同样，PEEP对心输出量的影响取决于心室功能、前负荷和后负荷。
俯卧位
从俯卧位患者氧合改善的观察开始，生理学研究确定了这一改善背后的几个机制，包括减少腹侧和尾侧肺区之间的通气差异分布，改变水肿肺的密度分布。一系列随机试验平行于病理生理学理解的演变；尽管这些试验中没有一个单独显示俯卧位对生存有好处，但事后分析表明，当俯卧位与低张力通气相结合并应用更长时间（16小时）时，对最严重的低氧血症患者可能有好处。基于这些发现，一项前瞻性研究检查了中度或重度ARDS患者每天17小时的俯卧通气，并显示了统计学上显著的生存益处。对于符合标准（PaO?/FiO?比持续）的患者，且无禁忌症的患者应强烈考虑俯卧位。在俯卧位过程中必须小心，以避免血管通路导管和气管插管中断，并在患者俯卧位时避免与压力相关的并发症。在COVID-19大流行期间，俯卧位也成功地应用于急性低氧性呼吸衰竭的清醒、非插管患者。
图3：容量辅助控制模式下急性呼吸窘迫综合征通气的关键呼吸机参数
呼吸机设置
潮气量：呼吸的大小（毫升）与预测体重成比例，因为正常肺容量通常由身高决定
呼吸频率：每分钟呼吸次数
分钟通气量：1分钟内吸入的气体总量；潮气量乘以呼吸频率
PEEP：呼吸机设置，即使呼气结束，也能维持肺部正压，导致平均气道压力增加，并可能增加（即，通气更多）肺实质，以cmH20为单位
FiO?:吸入空气中的氧气比例（1.0=%FiO?)
呼吸机测量
气道峰值吸气压力：呼吸机呼气时产生的峰值压力，由电阻和弹性成分组成
气道平台压：当患者处于被动状态时，吸气末屏息（容积循环模式）期间的压力；患者呼吸努力可能导致测量不准确
气道驱动压力：平台压力和设定PEEP之间的差值
（未完待续）
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