来源：临床神经外科杂志
作者：南京医科医院神经外科（袁梓轩）；医院神经外科（钱峰，潘波敏，李顺，于如同）
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（atypicalteratiod/rhabdoidtumor，AT/RT）是一种高度恶性的中枢神经系统胚胎性肿瘤；发病年龄常在3岁以下，占所有小儿中枢神经系统肿瘤的1%～2%，也是6个月以下婴儿中最常见的中枢神经系统肿瘤。AT/RT临床罕见，且诊断、治疗的难度较大。医院于年2月收治1例AT/RT患儿。本研究对该例患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习国内外相关文献，探讨AT/RT的临床、影像学表现和组织病理学改变及治疗方法。以期提高对AT/RT的认识和诊断、治疗水平。
1.临床资料
患儿，女，2岁，因“右侧面瘫1周余”于年2月17日入院。入院前1周多时，患儿家长发现患儿嘻笑时右侧嘴角无上抬，右侧面瘫；无呕吐，无哭闹不止，无发作性肢体抽搐。查体：意识清楚，言语差，智力发育落后；双侧瞳孔等大等圆，直径约为2.5mm，对光反射存在；右侧眼裂稍小，闭合不完全，右侧鼻唇沟较左侧稍浅；颈软，无抵抗；双肺呼吸音清，心脏听诊未闻及明显异常杂音；腹部平软，四肢可活动。
头颅MRI检查示，左额颞叶可见53mm×58mm×55mm团块状混杂信号占位病变，周围可见水肿带，占位效应明显，左侧侧脑室受压变小，中线结构向右移位，左侧海绵窦受压，增强扫描病灶明显强化，囊性成分边缘呈环状钙化（图1）。
初步诊断：左侧额颞叶肿瘤。因患者肿瘤占位效应明显，入院后予以甘露醇脱水治疗。排除手术禁忌证后，入院次日在全麻下行肿瘤切除手术治疗。术中放射状剪开硬膜，见额叶脑皮层稍膨隆，电凝并切开脑皮质。在脑表面下方约0.5cm处见肿瘤组织，肿瘤质软韧不均匀，色灰白，血供丰富，直径约4cm×4.5cm×6cm，底部与大脑中动脉关系密切，予以保留，其余部分在显微镜下行次全切除。术后病理学检查，光镜下见肿瘤组织中横纹肌样细胞呈圆形或卵圆形，核仁明显，核偏位，为恶性肿瘤。
免疫组化结果：胶质纤维酸性蛋白（GFAP，灶+），IDH1（－），神经元相关蛋白（NeuN，－），突触素（Syn，灶+），CD99（－），神经特异性烯醇化酶（NSE，－），INI-1（－），结蛋白DESMIN（－），Myogenin（－），波形蛋白（Vimentin，+），上皮膜抗原（EMA，灶+），细胞角蛋白CKpan（灶+），Ki67（70%+），HMB45（－），S-（－），SOX-10（－），CD57（－），CD20（－），CD3（－），P53（+），Olig－2（－）。结合病理与免疫组化检查结果，本例患儿诊断为左额颞叶恶性肿瘤，倾向为AT/RT。见图1。
术后，患儿家属拒绝行化疗；患儿于出院6个月后死亡。
2.讨论
中枢神经系统AT/RT于年首次被确认，并被简称为“横纹肌样瘤”。其在年被定义为一个独特的类型，在年被WHO纳入中枢神经系统肿瘤分类中。AT/RT被认为是中枢神经系统胚胎肿瘤，由于其高度恶性而被分至WHOⅣ级。肿瘤细胞形状显示其组织学多样性，具有横纹肌细胞和神经外胚层，同时具有上皮和间质元素，但缺乏畸胎瘤的不同组织发育特征；因此被定义为AT/RT。该病比较罕见，通过检索关键词“intracraniaatypicalteratiodrhabdoid”、“非典型畸胎样/横纹肌样瘤”，结果显示，国外共报道余例，国内仅报道了30余例。
尽管肿瘤的治疗方式一直在进步，但该肿瘤的预后仍极差。因该肿瘤的位置决定了往往无法将其完全切除；并且由于患者的年龄较小，则放疗时无法应用最优的放疗剂量。至今，AT/RT的最佳治疗方案仍未达成共识。
2.1AT/RT的发病率
AT/RT的准确发病率尚不清楚。由于其最近才被认为是一个独特的病理个体，目前缺乏对该肿瘤患者的前瞻性研究，大多数研究为回顾性分析或病例报道。据统计，AT/RT在小儿颅脑肿瘤中约占1%～2%。AT/RT主要发现于3岁以下的儿童中，发病年龄高峰为2岁。最近的研究数据显示，AT/RT是小于6个月的儿童中最常见的中枢神经系统恶性肿瘤。成年的AT/RT患者非常罕见，目前仅有很少的病例报告。大多数成年患者的肿瘤位于幕上，并容易累及鞍区。与幼儿AT/RT相比，成人患者的治疗效果更好，并拥有更长的生存期。
2.2临床表现
AT/RT的临床表现取决于肿瘤的位置及患者的年龄。患者通常表现出颅内压增高的症状，如头痛、呕吐、嗜睡、发育不良、易怒以及幼儿大头畸形等。肿瘤侵袭小脑可能导致共济失调、眼震等症状。侵犯桥小脑角时患者可能出现脑神经（Ⅶ和Ⅷ）损害症状。本例患儿即出现面神经瘫痪症状。
2.3影像学表现
颅脑CT检查显示肿瘤区域往往表现为不均匀高密度影。MRI可以更好地显示肿瘤形态，AT/RT在T1WI和T2WI上均为强高信号影；增强扫描则可以更清楚地显示肿瘤。MRI可显示出AT/RT与其他颅内肿瘤不同的外周囊性成分，这可以作为AT/RT的特征性表现。本例患儿的脑部MRI表现与此相符。大多数AT/RT发生在大脑半球，且额叶最常受累。AT/RT在影像学诊断上，主要与髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）、原始神经外胚层肿瘤、室管膜瘤、畸胎瘤、脉络丛肿瘤等相鉴别。肿瘤距中线距离、偏心性囊肿、钙化和肿瘤内出血等表现，有助于区分MB与AT/RT。约15%～30%的患者可发现肿瘤经脑脊液播散；因此脑脊液细胞学检查可以用于鉴别诊断。
2.4组织病理学改变
AT/RT为异质性肿瘤，单凭病理学检查往往难以识别。其往往显示为原始神经外胚层成分和横纹肌细胞紧密混合，并且十分复杂。横纹肌表型的特征为具有丰富嗜酸性细胞质、偏心的显著嗜酸性的细胞核的大细胞。原始外胚层组分的特征为未分化的小圆蓝细胞。间充质成分多为梭形细胞。而较少见的上皮组分则可观察到鳞状、乳头状、腺瘤状或带状结构；有丝分裂、坏死及出血较常见。但仅凭上述组织病理学改变很难与原始外胚层肿瘤及MB相鉴别。
AT/RT的免疫组化表现为多表型反应性，对波形蛋白、上皮膜抗原、平滑肌肌动蛋白、突触小泡蛋白、细胞角蛋白、胶质纤维酸性蛋白及神经丝蛋白均有较低程度的阳性反应。同时作为具有极强增殖能力的肿瘤，其显示出较高的MIB-1指数。大多数的AT/RT有SMARCB1/INI1表达缺失，少部分病例有SMARCA4/BRG1表达的缺失。免疫组化还可用于评估患者的预后，有一项研究显示FLI-1和cyclinD1免疫阳性与较好的预后间有相关性。
AT/RT患者的预后通常较差。但一些患者在经过标准治疗后效果较好，提示肿瘤间存在分子特异性。在一项例AT/RT患者的研究中，Johann等通过对肿瘤组织的遗传和表观遗传学分析确定了AT/RT的三种不同分子亚型。其中，例患者（98%）出现SMARCB1的表达缺失，4例患者有SMARCB1表达，还有3例患者为SMARCA4突变。AT/RT-TYR亚组特征为SMARCB1的广泛缺失和黑素体基因（TYR和MITF）的过表达。该组患者的年龄较小（通常小于1岁），且肿瘤常位于幕下。
而AT/RT-SHH亚组的特点为SMARCB1的畸变和SHH途径基因（MYCN和GLI12）的过表达；患者往往既有幕上又有幕下肿瘤。在AT/RT-MYC亚组中，通常有SMARCB1的缺失和MYC、HOTAIR和HOX基因簇的过表达；患者的年龄通常较大（通常大于1岁），且肿瘤常位于幕上。
2.5治疗
2.5.1手术
切除肿瘤可以快速缓解AT/RT患者的症状。手术的切除范围取决于患者的年龄、肿瘤的部位及肿瘤的大小。累及桥小脑角区的后颅窝肿瘤由于侵犯脑神经往往导致切除困难。切除范围对生存率的影响并不确定。Biswas等和Lafay-Cousin等对AT/RT总生存率的研究显示，肿瘤全切除与次全切/近全切相比可显著改善生存率。而在其他研究报道中，手术切除程度对预后的影响则没有显著差异。根据现有文献资料表明，手术的目标应为在保证安全的前题下最大限度地切除肿瘤，同时充分保留神经功能。除了行肿瘤切除术外，还需根据病情行脑室分流术等。
2.5.2化疗
化疗是AT/RT标准治疗中重要的组成部分。已发表的文献中使用的2种AT/RT化疗方案：儿童癌症组（CCG）-和跨组织横纹肌肉瘤Ⅲ（IRSⅢ）方案。在CCG-方案中，使用由长春新碱、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷或长春新碱、卡铂、异环磷酰胺、依托泊苷4种药物组合。该诱导方案在儿童脑肿瘤的整体有效率为42%。IRSⅢ方案由长春新碱、顺铂、多柔比星、环磷酰胺、达卡巴嗪、依托泊苷、防线菌素-D以及依托泊苷甲氨蝶呤与氢化可的松和阿糖胞苷行三联鞘内化疗。
Gardner等评估了术后强化化疗联合干细胞治疗AT/RT的效果，旨在避免放疗。化疗方案包括5个周期的诱导化疗，巩固化疗及自体干细胞治疗。化疗后13例患儿的3年无事件生存率（EFS）和OS率为23%，认为术后大剂量甲氨蝶呤为基础的多药物化疗和自体干细胞治疗可避免化疗实现长期存活。
Chi等进行了强化多模态治疗对25例AT/RT患者的作用的研究。研究表明2年无进展生存率和生存率分别为53%和70%。虽然治疗效果较好，但由于3级和4级毒性，出现了治疗相关死亡病例。在治疗过程中化疗药物剂量也需要频繁调整。
2.5.3放疗
放疗也是AT/RT治疗的重要组成部分。由于大多数AT/RT患者确诊时小于3岁，正处于神经系统发育的关键时期，故通常延期进行术后放疗。在做这些患者的放疗规划时，应用了可变的治疗量。由于肿瘤沿软脑膜传播（15%～30%）的倾向性，CSI已被应用于大于3岁的儿童。由于发病率较低及治疗中放疗的使用有限，AT/RT所需的放疗剂量尚未标准化。
Buscariollo等分析了年—年的例AT/RT患者治疗后的生存结果，其中33%的患者接受了术后放疗，全组患者的中位生存期为10个月。放疗被发现是OS的独立预测因子。分析结果表明，放疗与改善OS之间存在显著相关性，放疗的益处在3岁以下患者中更为明显。强度调整性放疗有助于向瘤区放射更高剂量，但在脑发育期接受整体高放疗剂量令人担忧。
Spiegler等评估了儿童颅脑放疗后神经认知功能的变化，认为可能出现智力下降、生长抑制、听力损伤、甲状腺功能减退、生殖问题等不良后果。尽管采取了强化多模态治疗，但AT/RT的生存率仍很低。已发现肿瘤中通常有SMARCB1（BAF47/INI1/SNF5）基因的缺失，但对于肿瘤的增殖及侵袭的机制仍未完全了解。近年来分子生物学研究正试图找到潜在的治疗靶点。如Jayanthan等等研究已证明了多激酶抑制剂在AT/RT中的潜在作用。Sredni等对基因表达谱的分析揭示了AT/RT中ErbB2和ErbB3的过表达等。但其确切的机制还有待进一步研究。
综上所述，AT/RT较罕见，恶性程度高，预后差；其临床表现无特异性，影像学表现有一定的特征性，但确诊及分型仍需术后病理学与免疫组化检查。目前的治疗方式主要为手术切除，术后放疗及化疗对改善患者预后也有一定的效果。
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