刘宙 赵学明
［中国医师进修杂志，，42（5）：-.］
脑膜瘤是发病率仅次于胶质瘤的中枢神经系统常见的肿瘤之一，约占颅内肿瘤的30%，脑膜瘤的发病率为4.7/10万，男女比例约1∶2，脑膜瘤的发生率随年龄的增加而增加，诊断的中位年龄为63岁[1]。世界卫生组织（WHO）目前将脑膜瘤分为Ⅰ级良性肿瘤（80%以上），Ⅱ级不典型脑膜瘤（15%～20%），Ⅲ级恶性脑膜瘤（1.0%～3.0%）[2]。对于恶性脑膜瘤，常见于男性，由于其诊断标准不断演变，影像学表现及病理学缺乏特异性，造成误诊误治率高，因该病为恶性肿瘤，治疗后易复发，总体复发率高达80%，预后差，中位生存期约1.5年，5年内病死率约68%[3]。故应对该病引起重视。现对该病的诊断和治疗的研究进展作一综述。
一
恶性脑膜瘤的发病部位及临床表现
脑膜瘤起源于蛛网膜脑膜上皮细胞，其病因与内环境的改变、基因突变、脑外伤、病毒感染、放射性照射、孕激素等因素有关[4-6]。脑膜瘤最常见的部位为大脑凸面、矢状窦旁、蝶骨嵴、大脑镰、颅前窝等，也可出现颅内外沟通性脑膜瘤[7]，这些部位均可有恶性脑膜瘤生长。部分WHOⅠ级良性肿瘤及Ⅱ级不典型脑膜瘤也可进展为Ⅲ级恶性脑膜瘤。早期可无任何临床表现，常于体检、外伤后等发现，症状期主要表现为肿瘤占位效应，如头痛、头晕、呕吐、颅内高压、肢体无力等症状。发生于额颞叶的脑膜瘤可出现癫痫等症状，常因该部位首发症状前来就诊。严重占位效应可出现脑疝等意识障碍，危及生命。脑膜瘤大多为良性病变，临床预后较好[8]，然而，对于WHOⅢ级恶性脑膜瘤，治疗效果差，预后差，患者病死率、致残率明显增加[9-10]。恶性脑膜瘤还可发生远处转移，转移到肺、胸膜、乳腺、脊柱、肝均有报道[11-14]，表现为转移器官的相关临床症状，极易误诊，广大医师、学者应特别注意。
二
病理学表现
恶性脑膜瘤的组织学类型主要有乳头型、横纹肌样型及间变型三类。乳头型脑膜瘤好发于儿童，侵袭能力较强，瘤细胞周围被血管包绕，形成假乳头结构而命名。横纹肌样型脑膜瘤病理可见丰富的胞质、偏位的细胞核及明显的核仁，核异型性较明显，分裂象多见。间变型脑膜瘤是由恶性程度极高的细胞构成，核分裂象在20个/10HPF以上，不易与恶性黑色素瘤、转移瘤、肉瘤等鉴别[15-16]。通过对脑膜瘤免疫组织化学的相关研究表明，生长激素抑制素受体2（somatostatinreceptor2A，SSTR2A）作为脑膜瘤标志物敏感度达95.2%，特异度达92%，联合上皮膜抗原（epithelialmembraneantigen，EMA）是诊断脑膜瘤的最特异性标志物，有助于同相关疾病的鉴别[17]。对于肿瘤成分增多、细胞核多形性核分裂象的患者术后更易复发[18]。
三
影像学表现
恶性脑膜瘤起源于硬脑膜，并以硬脑膜为基底，CT表现为肿瘤信号不均匀，肿瘤外形不规则，有蘑菇征，包膜不完整，肿瘤与正常脑组织的界限模糊不清，呈浸润性生长，瘤周水肿明显，可出现瘤内囊变坏死，增强扫描时肿瘤呈中等度强化圈等特点[19]。应与胶质瘤、转移瘤、良性脑膜瘤相鉴别[20]。典型的MRI表现为T1加权序列上等低信号和T2序列上等高信号，增强后表现为明显的、均匀的强化[21]。近年来，磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）被认为在恶性脑膜瘤的诊断中发挥重要作用，恶性脑膜瘤表现为位于3.2ppm的胆碱峰增加，位于3.0ppm的肌酐峰减少，胆碱化合物/肌酸（Cho/Cr）比值增高。有研究表明，位于3.75ppm的谷氨酸（Glx）虽然不是脑膜瘤的唯一代谢物，但已被认为是一种潜在的辅助诊断指标，有助于检测脑膜瘤[22]。通过动脉自旋标记灌注MRI检查，发现恶性脑膜瘤脑血流量图无过度灌注，WHOⅠ级良性肿瘤血流量图为均匀超灌注，WHOⅡ级不典型脑膜瘤脑血流量图为不均匀超灌注，为良恶性脑膜瘤鉴别提供了依据[23]。使用常规MRI的影像学特征，评估良、非典型或恶性脑膜瘤之间的区别是不可靠的，而弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）能显示水分子扩散的幅度和方向，良性脑膜瘤瘤内水运动比恶性脑膜瘤组织更少，这一特征有助于区分良、恶性脑膜瘤[24]。有研究通过对表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）和归一化ADC（normalizedapparentdiffusioncoefficient，NADC）的研究，发现恶性脑膜瘤的ADC和NADC比值明显低于良性肿瘤，因此影像学上ADC和NADC的减少可能提示肿瘤向更高级别分化[25]。而磁共振弥散峰度（diffusionkurtosisimaging，DKI）较DTI和弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）可提供更准确的扩散模型，DKI指标可用于区分良性和恶性脑膜瘤，也可用于区分脑膜瘤的一些组织学亚型[26]，为脑膜瘤的诊断提供依据，目前在脑膜瘤中的应用较少，但已经被应用于胶质瘤的分级及鉴别等领域[27-28]。
四
遗传学及表观遗传学
恶性脑膜瘤的遗传学及表观遗传学十分复杂，Riemenschneider等[29]的研究表明，6q、10q和14q的染色体缺失，与Ⅲ级恶性脑膜瘤的发生有关。基因表达异常与癌症的发生十分密切，更多的证据表明，除了基因改变外，表观遗传异常对肿瘤发生至关重要。一般来说，表观遗传异常是可遗传的改变，影响基因表达而不改变DNA的主要序列[30]。然而，脑膜瘤的表观遗传异常，仍不清楚，更好地了解脑膜瘤的表观遗传修饰有助于优化我们对肿瘤发生、进展、复发和对治疗耐药性的认识[31]。有研究表明，异常高甲基化与非典型和恶性脑膜瘤相关，提示表观遗传变化可能与脑膜瘤的恶性进展有关，其中22q12基因编码的基质金属蛋白酶组织抑制剂3（tissueinhibitorofmetalloproteinases3，TIMP3）的高甲基化和随后的转录下调（基因沉默）被认为是侵袭性、高等级脑膜瘤表型的标志[32]。同时对脑膜瘤脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）甲基化谱的研究，将对脑膜瘤分类、术后治疗及复发的风险提供有价值的依据[33]。目前微小核糖核酸（microribonucleicacid，microRNA）谱系已经成为神经肿瘤学最有前途的研究领域之一，这可能为新药的研发及肿瘤治疗提供靶点[34]。microRNA是短的单链非编码RNA分子，长度为19～24个核苷酸，在细胞周期、增殖、分化、迁移和凋亡等重要生物学过程中发挥调控作用。有研究表明，脑膜瘤的表观遗传学与microRNA谱系的异常表达有关[35]。在非典型和恶性脑膜瘤的microRNA-21水平高于良性脑膜瘤。并且，microRNA-21可以作为一种肿瘤促进剂（致癌基因），其过度分泌可能会导致肿瘤的发生、发展[36]。Goutagny等[37]发现在恶性进展的脑膜瘤患者中端粒逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）启动子突变的发生率很高，达28%，可以作为一种生物标志物来识别有恶性转化风险的脑膜瘤。Iliadis等[38]发现垂体肿瘤转化基因-1（pituitarytumortransforminggene1，PTTG-1）的表达与肿瘤等级和增殖率相关，可能被用作恶性肿瘤新型的诊断标志物。通过对恶性脑膜瘤的遗传学及表观遗传学的研究，为恶性脑膜瘤的发病机制及患者预后提供了分子学基础。
五
治 疗
对于恶性脑膜瘤治疗目前尚无标准化的方案，手术切除后辅以外照射放疗或立体定向放射外科治疗仍为主要的治疗方案。对于大型血供丰富的脑膜瘤，术前可行血管栓塞术减少术中出血。其他治疗方法还有手术联合细胞毒性药物、生长抑素类似物、免疫调节剂、分子靶向治疗等方式。脑膜瘤切除程度通常参照Simpson切除标准，一般尽可能最大程度手术切除。辅以瘤床剂量为60Gy、边缘4cm范围内初始剂量为50Gy的放疗。对于放疗时机的选择一般认为在手术后就应该开始，而不是等到肿瘤进展时再放疗[10]。有研究发现，高级别脑膜瘤术后，无论切除程度如何，辅以放疗可降低复发率[39]。有研究报道，LB-作为蛋白磷酸酶2A抑制剂，增强辐射对脑膜瘤细胞的细胞毒性作用，延长了异种移植小鼠的生存时间，为恶性脑膜瘤的治疗提供了理论依据[40]。但也有研究表明，放疗后可诱发脑膜瘤的复发[41]，并且手术切除侵袭性强的恶性脑膜瘤，特别是存在骨破坏的肿瘤，可造成肿瘤对周围组织侵袭生长[42]。对于大脑凸面及窦旁肿瘤的全切常可诱发癫痫发作，早期预防性抗癫痫治疗可减轻术后癫痫发作[43]。也有研究表明，最大程度地切除肿瘤并不增加手术相关并发症，却能够延长无进展生存期，特别是在高级别的脑膜瘤中[44]。因此手术及放疗的方案选择应引起更多的重视。治疗复发性难治性脑膜瘤的方法有皮下注射干扰素α，静脉注射生长抑素（如奥曲肽、帕瑞肽）、血管内皮生长因子抑制剂（如贝伐单抗）等，靶向药物治疗难治性复发性脑膜瘤也在临床试验中，临床上的应用及治疗效果仍十分有限[45]。化疗对于恶性脑膜瘤的治疗研究成果较少，常在初始治疗失败或肿瘤复发的情况下使用，然而对其他颅内肿瘤疗效好的替莫唑胺、伊立替康对脑膜瘤几乎无效，而口服羟基脲对控制恶性脑膜瘤有一定的疗效[46]。鉴于化疗对于恶性脑膜瘤的治疗效果差，人们开始对肿瘤抑制因子、溶瘤病毒等领域进行研究，取得了一定疗效[47-48]。脑膜瘤治疗后复查时间间隔主要是根据肿瘤的WHO分级决定，WHOⅢ级恶性脑膜瘤复查的时间间隔明显缩短[49]。
恶性脑膜瘤发病率低，诊断及鉴别诊断困难，治疗方法尚无明确标准，易复发并可发生远处转移，预后差，恶性脑膜瘤的诊断及治疗仍是临床难题，仍需医务工作者投入更多的研究及精力。但是通过医学技术的进步，对恶性脑膜瘤的分子机制、遗传表型、诊断、治疗的不断深入，手术联合放疗及肿瘤抑制因子、溶瘤病毒等的应用，取得了一定疗效，为恶性脑膜瘤患者的预后带来福音。
（参考文献略）
《中国医师进修杂志》
白癜风早期发病的表现治疗白癜风外用药
本文编辑：佚名
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